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Identifican nueva forma de alzhéimer

genético presente en millones de personas

Un estudio con miles de pacientes detalla que prácticamente todas las personas con dos copias del gen APOE4 desarrollan

biomarcadores asociados a la demencia. Dos de cada 100 personas llevan esta variante

POR NUÑO DOMÍNGUEZ

n estudio publicado el lunes plantea una incógni- Una de las cosas que habrá que hacer ahora será estudiar
ta con implicaciones científicas, médicas, éticas, poblaciones más diversas, pues los datos actuales provienen
incluso filosóficas: Si pudiera saber que va a desa- casi exclusivamente de personas blancas de Occidente.
Urrollar alzhéimer a los 65 años con casi el 100% Es posible que los efectos neurológicos de esta variante
de probabilidad, ¿querría saberlo?, ¿viviría su vida de otra sean más leves en poblaciones de otras regiones, sobre todo
manera? de África, donde parece haber una protección ante los efectos
El trabajo publicado hoy acerca un futuro en el que los de esta variante.
pacientes puedan tener esa opción. También aporta nuevas Aunque las causas de la dolencia no están claras, las dos
claves sobre las causas y los posibles tratamientos de una principales sospechosas son dos proteínas nocivas, la beta
dolencia que sufren decenas de millones de personas en todo amiloide y la tau.
el mundo, que no tiene cura y de la que no están claras las Este estudio aporta datos importantes para entender mejor
causas. el efecto de estas dos moléculas y de los tratamientos dirigidos
Un equipo liderado por el neurólogo Juan Fortea, del Hospi- contra ellas.
tal Sant Pau de Barcelona, ha analizado muestras cerebrales “En el estudio actual”, destaca el neurólogo David Pérez,
de más de 3.000 personas fallecidas y escáneres cerebrales profesor de medicina de la Universidad Complutense de
y otras pruebas diagnósticas de otros 10.000 pacientes para Madrid, no todas las personas con dos copias del gen APOE4
analizar el efecto de llevar en el genoma dos copias del gen de “desarrollan demencia o enfermedad de alzhéimer clínica,
la apolipoproteína 4, o APOE4. aunque casi todos acumulan amiloide cerebral a una edad
Hasta ahora se sabía que este gen aporta el mayor riesgo temprana. Esta acumulación temprana de amiloide se asoció
genético de sufrir alzhéimer, pero no estaba claro cuánto. a un riesgo mucho mayor de desarrollar síntomas clínicos y
El estudio ha identificado 500 pacientes que llevan esta sugiere una conexión más directa de APOE4 con los meca-
variante y ha mostrado que el 95% tiene marcadores biológi- La investigadora del Hospital Sant Pau Sònia Sirici analiza nismos patológicos de la enfermedad, aunque todavía falta
cos tempranos relacionados con el alzhéimer, como la acumu- unas muestras cerebrales el pasado viernes.H.S.P. claridad en este aspecto” resalta.
lación en el cerebro de proteína amiloide, relacionada con la “Un punto interesante”, continúa, “es que los ensayos clíni-
enfermedad. cos con anticuerpos anti-amiloide que han demostrado efica-
El estudio también señala que se puede predecir con fiabi- diagnóstico y tratamiento, incluido el uso de tests genéticos y cia, como lecanemab y donanemab, muestran que en pacien-
lidad la edad a la que estas personas comenzarán a sufrir la comunicación de los resultados a los pacientes. tes APOE4 el riesgo de efectos adversos es considerablemente
síntomas: 65 años aproximadamente, unos 10 años antes que “Yo puedo tener decenas de pacientes afectados por esta mucho mayor.
las que llevan las otras variantes del gen APOE menos peli- variante, pero no debo comunicárselo porque la práctica Esto ha generado reservas entre muchos neurólogos sobre
grosas: la 3 o la 2. clínica no lo recomienda”, señala el médico. su uso en esta población. Además, el análisis de la eficacia en
Los investigadores proponen un cambio de concepto. El En parte se debe a que hasta la aparición del lecanemab y subgrupos de homocigotos APOE4 [con dos copias de este gen]
APOE4 no debe considerarse solo un factor de riesgo de alzhéi- el donanemab no había ningún fármaco capaz de modificar el no ha demostrado mayor efectividad, y los resultados aún no
mer, como hasta ahora, sino que la doble copia de APOE4 debe curso de la enfermedad. son concluyentes sobre si estas terapias son realmente efecti-
ser entendido como una forma distinta de alzhéimer genético. Esos dos nuevos fármacos han sido los primeros en décadas vas en este subgrupo específico.
Esta variante de la enfermedad se sumaría a los dos tipos en aportar algún beneficio contra este mal, aunque sus efectos Todo esto nos lleva a una gran paradoja; los sujetos homo-
de alzhéimer genético conocidos: el temprano, causado por son tan modestos que muchos pacientes no perciben mejora. cigotos APOE4 tienen un riesgo casi universal de acumular
mutaciones muy poco frecuentes y que se lleva estudiando Los primeros marcadores biológicos surgen unos 20 años amiloide cerebral a partir de los 65 años y desarrollar formas
durante décadas en familias de Antioquia, en Colombia, y el antes de los síntomas, y una vez comienza la pérdida de más precoces y agresivas de alzhéimer, pero las terapias anti-
alzhéimer asociado al síndrome de Down —nueve de cada memoria, su avance es imparable, por eso ha sido tan difícil amiloide no parecen ser más eficaces en este grupo y, además,
diez pacientes acaba desarrollando demencia—. de desarrollar tratamientos efectivos. son claramente más arriesgadas”, concluye.
Esta nueva forma de alzhéimer genético sería de largo La esperanza es que los dos fármacos mencionados u otros Carlos Dotti, investigador del Centro de Biología Molecu-
la más frecuente. “Entre el 2% y el 3% de toda la población similares puedan ayudar en etapas más tempranas. Varios lar Severo Ochoa, en Madrid, cree que estas observaciones
caucásica lleva la doble copia del gen APOE4, lo que supone ensayos clínicos están estudiando esta posibilidad en pacien- “refuerzan el concepto de que esta enfermedad, excepto en
millones de personas en todo el mundo”, explica Fortea en una tes que aún no han sido diagnosticados. ciertos casos muy específicos, puede tener su inicio por defec-
entrevista telefónica. El trabajo, dice Fortea, también plantea un debate futuro tos que ocurren fuera del cerebro.
“Además, esta variante supone el 15% de todos los casos sobre la decisión de hacerse o no un test genético para saber si Desde hace tiempo se ha indicado que los déficits cardiovas-
de alzhéimer. Normalmente decimos que no se conocen las uno lleva el doble APOE4. culares y metabólicos desempeñan un papel significativo en
causas de esta enfermedad, pero con este estudio podemos “No hay una decisión buena o mala. Todo depende de cómo su desarrollo, como hipertensión, diabetes tipo 2, arritmias.
decir que sí podemos explicar ese 15% de casos”, añade. gestiones la ansiedad de saber que tienes, por ejemplo, un Este trabajo sirve para confirmar que una condición meta-
El estudio, publicado en Nature Medicine, se ha centrado 80% de sufrir alzhéimer. El otro día hablaba con un colega que bólica y cardiovascular específica, tal es lo que ocurre cuando
en marcadores biológicos asociados a la enfermedad, como decía que él nunca se lo haría; yo creo que sí lo haré”, confiesa. uno hereda los dos alelos de APOE4, es una causa definitiva
la amiloide o la tau, otra proteína nociva que se agolpa en el Pascual Sánchez-Juan, director científico de la Fundación de enfermedad, no simplemente un factor de riesgo”.
encéfalo. CIEN, valora el nuevo estudio porque “ayuda a poner a este Francesc Guix, especialista en bioingeniería de la Univer-
El siguiente paso, explica Fortea, será reunir datos de miles grupo de personas en el foco. Sabemos desde hace 30 años que sidad Ramón Llull, ahonda en esta explicación.
de pacientes para determinar cuánto riesgo tienen los porta- el APOE4 aumenta el riesgo de alzhéimer, pero juntábamos “El defecto primario de ser portador de los dos alelos E4 es
dores de esta variante de tener un diagnóstico de alzhéimer, a todos los pacientes en un mismo grupo tuviesen una o dos niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y trigli-
un proyecto que ya está en marcha. copias del gen, lo que hace que no percibamos las diferencias”, céridos, y niveles disminuidos de colesterol HDL. Cualquier
Si los resultados corroboran que es una enfermedad gené- explica. clínico sabe que estas alteraciones van a producir problemas
tica que predispone casi al 100% a sufrir la enfermedad, es En Europa se ha visto que el APOE4 es más común en cardiovasculares, que, entre otras consecuencias, afectarán
posible que cambien las directrices médicas actuales sobre países del norte que en los mediterráneos. el flujo de oxígeno cerebral.