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La revolucionaria terapia celular CAR-T busca

abrirse paso más allá del cáncer de la sangre

Una versión optimizada y más potente del tratamiento logra mejorar la supervivencia de ratones con tumor cerebral, cáncer de
páncreas o de pulmón

POR JESSICA MOUZO

Hay un tratamiento contra el cáncer que, en apenas una células agotadas, por lo que las células CAR-T tienen una
década, ha revolucionado el pronóstico de los tumores de la mejor función; un mayor porcentaje de células de memoria
sangre. central, por lo que las células CAR-T tienen una mejor función
Es la terapia celular CAR-T, una inmensa obra de ingeniería y persistencia; una mayor proporción de células T CD8/CD4
genética que consiste en extraer linfocitos T del paciente —un dentro tumores, por lo que las células CAR-T tienen una mejor
tipo de células inmunes que se encargan de la defensa del orga- capacidad para destruir tumores y menos efectos secundarios; y
nismo—, modificarlos en el laboratorio para hacerlos más efec- produjeron menos citocinas, por lo que las células CAR-T tienen
tivos y devolverlos al enfermo para que puedan combatir mejor una mejor persistencia y menos efectos secundarios asociados a
el tumor. las citoquinas”, celebra.
Parece ciencia ficción, admiten sus impulsores, pero es tan En términos de supervivencia, en los modelos animales estu-
real como que ya ha regalado miles de victorias impensables. diados, Zang señala que, “en comparación con la tercera gene-
Y las que le quedan. La terapia CAR-T se ha consolidado con ración de CAR-T, el TOP CAR mostró eficiencias terapéuticas”.
éxito en el tratamiento de un puñado de cánceres hematológicos, Y pone un par de ejemplos: el TOP CAR permitió que siete
como algunas leucemias o linfomas, pero todavía tiene una asig- de nueve ratones con glioblastoma (un tumor cerebral) sobre-
natura pendiente: los tumores sólidos, donde no ha conseguido vivieran, mientras que con los otros CAR-T solo lo hicieron tres
resultados favorables. de nueve; en los modelos con tumores de páncreas humanos,
Una investigación publicada el miércoles anterior en la cuatro de siete ratones tratados con TOP CAR sobrevivieron,
revista Science Advances, sin embargo, abre un nuevo filón mientras que solo uno de siete logró vivir tras recibir los CAR-T
para llevar esta revolucionaria terapia celular más allá del de tercera generación.
cáncer de la sangre: en un estudio en modelos animales, cientí- “Con base en nuestros resultados, queremos llevar esta nueva
ficos del Centro Oncológico Montefiore Einstein de Nueva York terapia a ensayos clínicos en pacientes con cáncer en un futuro
han demostrado que una versión más potente y optimizada de cercano, particularmente en tumores sólidos resistentes a
los CAR-T mejora la supervivencia en ratones con un tumor inhibidores de puntos de control inmunológico, como cánceres
cerebral, cáncer de páncreas y de pulmón. Un investigador manipula unas muestras en un de cerebro, hígado, páncreas, ovario, próstata, etc.”, avanza el
La biología de los tumores sólidos, mucho más compleja, laboratorio de investigación contra el cáncer.BSIP científico.
ha sido la gran piedra en el zapato para aterrizar con éxito la (UNIVERSAL IMAGES GROUP VIA GETTY) Un primer paso
terapia CAR-T más allá del cáncer de la sangre. El estudio de Zang es apenas un primer paso, una nueva
El doctor Xingxing Zang, profesor de Oncología y de Microbio- expresa ampliamente no solo en células de tumores sólidos vía abierta en el camino que están labrando diversos grupos
logía e Inmunología en la Facultad de Medicina Albert Einstein humanos, sino también en la vasculatura tumoral, mientras de investigación en el mundo por perfeccionar los CAR-T y
y autor del estudio, pone el foco en todo ese ambiente que rodea que tiene una expresión muy limitada en tejidos normales”, adaptarlos a los distintos tumores, explica Alberto Mussetti,
al tumor y frena la eficiencia del tratamiento: “Los tumores explica el científico. director de la Unidad de Trasplantes de Células Hematopoyé-
sólidos generalmente tienen un microambiente tumoral inmu- Esta nueva diana, asegura Zang, tiene ventajas con respec- ticas y Terapia Celular del Instituto Catalán de Oncología de
nosupresor muy fuerte, que inhibe la persistencia de CAR-T to a otras porque “puede apuntar a muchos tipos de tumores L’Hospitalet: “Para tumores sólidos, los CAR-T funcionan muy
e induce el agotamiento (la ausencia de función) de CAR-T in sólidos” que presenten este antígeno; “tiene efecto antiangiogé- poco o nada. En muchos casos, porque no son capaces de atacar
vivo”, explica. nico”, porque impide la formación de los vasos sanguíneos por el tumor sólido. Este estudio puede ser una prometedora estra-
Tampoco es sencillo encontrar en la superficie de las células los que se puede alimentar el cáncer; y reduce la inmunosupre- tegia para superar estas resistencias y se añade al listado de
malignas los antígenos tumorales, que son unas moléculas que sión que genera este antígeno en el microambiente del tumor. tentativas de construir nuevos CAR-T”, expone el hematólogo,
funcionan como una especie de señuelo, una carta de presenta- Pero Zang no solo ha perfeccionado el objetivo de ataque, sino que no ha participado en esta investigación.
ción del tumor que le sirve al sistema inmune para identificar que ha reforzado sus CAR-T con un nuevo coestimulador que Por su parte, Francisco Aya, oncólogo del Hospital Clínic de
cuáles son las células malignas. ayuda a activar los linfocitos T para que ataquen las células Barcelona, recuerda que las grandes dificultades para hacer
En las terapias CAR-T, la selección del antígeno es clave tumorales. llegar los CAR-T a los tumores sólidos son “encontrar un antí-
porque la actividad de los linfocitos T modificados genética- “Queríamos que nuestros CAR no solo unieran las células T a geno diana que sea específico del tumor y no se comparta con
mente se dirige contra las células tumorales que expresan ese los tumores sólidos, sino que también, al unirse específicamente otros tejidos sanos, y también que esta terapia llegue bien” a
determinado antígeno. a B7-H3, evitaran que B7-H3 interfiriera con la capacidad de la masa cancerosa, porque estos tumores sólidos pueden tener
En su nueva investigación, Zang, que es también director las células T para atacar y destruir las células cancerosas y sus un microambiente a su alrededor que reprime el ataque del
fundador del Instituto de Inmunología del Cáncer del Centro vasos sanguíneos”, justifica el científico en una nota de prensa sistema inmune.
Oncológico Integral Montefiore Einstein, se ha sumado a los de su institución. “Y además de reconocer la célula maligna, estos CAR-T tienen
intentos de la comunidad científica por construir nuevos CAR-T En conversación por correo electrónico, Zang profundiza que acompañarse de un coestimulador que facilite la respuesta
que funcionen mejor en tumores sólidos. en este rediseño de los CAR-T y apuntala las ventajas de este citotóxica [de las células del sistema inmune para aniquilar el
Y lo ha hecho rediseñando partes de la estructura de estas nuevo coestimulador, completamente distinto al empleado en tumor]”. El médico, que tampoco ha participado en la inves-
máquinas moleculares para crear un CAR-T más eficiente y otras terapias CAR-T aprobadas por la FDA (la agencia esta- tigación de Zang, asegura que este estudio “ha encontrado un
potente. dounidense del medicamento), asegura. coestimulador diferente, que parece más seguro y mejora el tipo
Su terapia, que usa dos mecanismos novedosos, se probó “Desde 2017, la FDA aprobó seis terapias CAR-T que utilizan de respuesta” del sistema inmune.
en ratones a los que se les había implantado varios tipos de [las proteínas] CD28 o 4-1BB como coestimuladores, que desem- Pero advierte de que los hallazgos, por ahora, son in vivo e
tumores sólidos humanos. peñan funciones importantes en la activación/agotamiento y en in vitro y hay que ver si los resultados se trasladan cuando se
El CAR-T diseñado por el equipo de Zang —se llama TOP la persistencia de las células CAR-T. prueben en humanos.
CAR (TMIGD2 Optimized Potent/Persistent CAR)— se dirige Nuestro TOP CAR utiliza TMIGD2 como coestimulador, que “Este estudio es un reflejo del esfuerzo que se está haciendo en
a un nuevo señuelo, el antígeno B7-H3, una molécula presente es completamente diferente de las células CAR-T aprobadas el desarrollo de estas terapias, pero es pronto para ser optimis-
en las células tumorales y poco habitual en el tejido sano. por la FDA. tas con estas estrategias. No lanzaría las campanas al vuelo”,
“Nuestros estudios previos demostraron que B7-H3 se Nuestro TOP CAR estableció un porcentaje más bajo de apunta. (El País, España)