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“Se consideraba impenetrable”, recalca su colega Albert
Escobedo. En la película La guerra de las galaxias, los buenos
lograban un plano de la Estrella de la Muerte y el héroe Luke
Skywalker conseguía colar un certero disparo en el único
punto débil. El equipo del Centro de Regulación Genómica ha
conseguido ahora el plano completo de KRAS.
Los investigadores han utilizado una nueva técnica para
analizar el efecto de 26.000 mutaciones en la estructura de
la proteína, en lugar de decenas como era habitual con herra-
mientas anteriores. Sus resultados confirman un punto débil
ya conocido, el empleado por el sotorasib y también por el
adagrasib, otro medicamento aprobado hace un año contra el
cáncer de pulmón. Son los dos únicos fármacos autorizados
que inhiben la proteína KRAS.
El nuevo mapa revela además otro talón de Aquiles desco-
nocido: la llamada cavidad 3. “Hasta ahora no se sabía que
este sitio tenía un efecto alostérico y, por lo tanto, las empresas
farmacéuticas no le habían prestado atención”, apunta Esco-
bedo.
Es la primera vez que se consigue realizar un mapa completo
de los puntos débiles —o alostéricos— de una proteína, según
destacan los autores, encabezados por el biólogo británico Ben
Lehner y su colega chino Chenchun Weng.
Los investigadores subrayan que hay miles de proteínas
asociadas a cientos de enfermedades humanas, pero muy
pocas han sido controladas con fármacos.
“La mayor parte de las proteínas no tienen sitios alostéricos
Una mujer fuma en una calle de Barcelona, el pasado 23 de septiembre.EUROPA PRESS NEWS (EUROPA PRESS VIA conocidos”, lamentan los cuatro científicos.
Lehner y Faure, junto a sus colegas Júlia Domingo y Pablo
GETTY IMAGES) Baeza, lanzaron el 30 de noviembre ALLOX, una empresa
REVELADOS LOS PUNTOS DÉBILES DE vinculada al Centro de Regulación Genómica de Barcelona
que diseñará nuevos fármacos dirigidos a sitios alostéricos
contra el cáncer y otras enfermedades.
LA PROTEÍNA QUE PROVOCA UNO DE un plano y un punto débil. Ahora necesitan fabricar un torpedo.
Como en La guerra de las galaxias, los científicos ya tienen
El bioquímico Mariano Barbacid fue uno de los principales
investigadores implicados hace más de cuatro décadas en el
CADA 10 CÁNCERES descubrimiento de KRAS, el primer gen humano vinculado
al cáncer.
El investigador recuerda que tuvieron que pasar tres
décadas hasta que Kevan Shokat, un químico de origen iraní
Cuatro investigadores de Barcelona logran el primer mapa de los sitios que trabajaba en la Universidad de California en San Francis-
co, encontró en 2013 “una pequeña hendidura” en la proteína
vulnerables de la proteína KRAS, cuyas mutaciones, a menudo asociadas al KRAS que permitió el desarrollo de los primeros inhibidores
selectivos, sotorasib y adagrasib.
tabaquismo, causan millones de tumores dores contra las distintas formas mutadas de KRAS. Lamen-
“Desde entonces, se han sintetizado toda una serie de inhibi-
tablemente, la actividad terapéutica de estas moléculas no
POR MANUEL ANSEDE ha sido todo lo eficaz que se esperaba”, afirma Barbacid, del
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en
no de cada dos hombres y casi una de cada tres El bioquímico Ray Deshaies, vicepresidente científico de Madrid.
mujeres tendrán cáncer a lo largo de su vida. En Amgen, lo resumió con sinceridad el año pasado: “[El retraso El codescubridor del gen KRAS subraya que el equipo del
al menos uno de cada 10 casos, el tumor estará de casi cuatro décadas] no ha sido porque no supiéramos lo oncólogo Luis Paz-Ares, del hospital madrileño 12 de Octubre,
Uimpulsado por mutaciones en el gen KRAS, que queríamos hacer, que era inhibir KRAS, sino porque no mostró en febrero que la supervivencia de pacientes de cáncer
descubierto en 1982, pero tan endiabladamente complejo teníamos ni idea de cómo hacerlo”, reconoció. de pulmón tratados con sotorasib es similar a la conseguida
que la comunidad científica lleva cuatro décadas intentan- La clave de los avances es el alosterismo, un fenómeno con quimioterapia clásica, pero con menor toxicidad y mejor
do revelar su talón de Aquiles. considerado como “el segundo secreto de la vida”, en palabras calidad de vida.
Las alteraciones en KRAS están detrás de casi el 90% de los de su descubridor, el biólogo francés Jacques Monod, que ganó “La respuesta terapéutica de los tumores de páncreas, al
casos de cáncer de páncreas, el 40% de los de colon y el 35% de por ello el Nobel de Medicina de 1965. menos por el momento, es todavía más limitada. Por lo tanto,
los de pulmón. El ADN sería el primer secreto. Monod se dio cuenta de si bien la disponibilidad de estos fármacos representa un
Un equipo del Centro de Regulación Genómica, en Barcelo- que las proteínas tenían una especie de botones ocultos que importantísimo hito de la oncología molecular tras 40 años de
na, ha logrado por fin crear un mapa completo de sus puntos cambiaban su función. Encontrar estos resortes no es sencillo. esfuerzo, también está siendo un baño de humildad que nos
débiles. Su avance se publica este lunes en la revista Nature, La molécula de agua, por ejemplo, tiene solo dos átomos de dice que hará falta seguir investigando para conseguir más y
escaparate de la mejor ciencia mundial. hidrógeno y uno de oxígeno (H₂O). mejores inhibidores”, añade Barbacid, que no ha participado
Los genes son simplemente tramos del ADN con las instruc- La proteína KRAS, en cambio, posee 939 átomos de carbono, en el nuevo estudio.
ciones para fabricar una proteína. El gen KRAS es el manual 1.516 de hidrógeno, 260 de nitrógeno, 291 de oxígeno y 10 de El investigador del CNIO publicó en marzo que la elimi-
para generar la proteína KRAS, una especie de interruptor azufre (C₂₂₂H₂₂₂₂N₂₂₂O₂₂₂S₂₂). Es un gigante nación del gen KRAS en ratones modificados genéticamente
que hace que la célula se divida. La activación sin control de químico que ha sido inexpugnable durante décadas. resultó en la desaparición total de sus tumores.
KRAS provoca que las células se desboquen, se multipliquen Los autores del nuevo estudio recurren a una comparación “Teniendo presente que los resultados experimentales no
y generen un cáncer. clásica. La proteína KRAS, explican, es como la Estrella de la siempre se reproducen en un escenario clínico, es muy posible
Durante décadas, esta proteína se consideró un objetivo Muerte, la estación espacial inconquistable de la saga cinema- que inhibidores de KRAS significativamente más potentes
imposible de tratar con medicamentos. Sin embargo, en 2021, tográfica Star Wars. que los actuales puedan tener efectos similares en pacientes.
la farmacéutica estadounidense Amgen logró la autorización “La proteína es bastante esférica y tiene muy pocos sitios Estudios como el que hoy publica este grupo de investigadores
del sotorasib, un fármaco eficaz contra el cáncer de pulmón en que puedes imaginar como puntos de unión para un fármaco”, en Nature abre una muy importante y esperanzadora hoja de
personas que tienen una mutación específica en el gen KRAS, señala el bioinformático sudafricano André Faure, que trabaja ruta para conseguir este objetivo”, aplaude Barbacid. (El País,
asociada a daños provocados por el tabaquismo. en la institución de Barcelona. España)