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                                                                                                            Escobedo. En la película La guerra de las galaxias, los buenos
                                                                                                            lograban un plano de la Estrella de la Muerte y el héroe Luke
                                                                                                            Skywalker  conseguía  colar  un  certero  disparo  en  el  único
                                                                                                            punto débil. El equipo del Centro de Regulación Genómica ha
                                                                                                            conseguido ahora el plano completo de KRAS.
                                                                                                              Los investigadores han utilizado una nueva técnica para
                                                                                                            analizar el efecto de 26.000 mutaciones en la estructura de
                                                                                                            la proteína, en lugar de decenas como era habitual con herra-
                                                                                                            mientas anteriores. Sus resultados confirman un punto débil
                                                                                                            ya conocido, el empleado por el sotorasib y también por el
                                                                                                            adagrasib, otro medicamento aprobado hace un año contra el
                                                                                                            cáncer de pulmón. Son los dos únicos fármacos autorizados
                                                                                                            que inhiben la proteína KRAS.
                                                                                                              El nuevo mapa revela además otro talón de Aquiles desco-
                                                                                                            nocido: la llamada cavidad 3. “Hasta ahora no se sabía que
                                                                                                            este sitio tenía un efecto alostérico y, por lo tanto, las empresas
                                                                                                            farmacéuticas no le habían prestado atención”, apunta Esco-
                                                                                                            bedo.
                                                                                                              Es la primera vez que se consigue realizar un mapa completo
                                                                                                            de los puntos débiles —o alostéricos— de una proteína, según
                                                                                                            destacan los autores, encabezados por el biólogo británico Ben
                                                                                                            Lehner y su colega chino Chenchun Weng.
                                                                                                              Los investigadores subrayan que hay miles de proteínas
                                                                                                            asociadas  a  cientos  de  enfermedades  humanas,  pero  muy
                                                                                                            pocas han sido controladas con fármacos.
                                                                                                             “La mayor parte de las proteínas no tienen sitios alostéricos
        Una mujer fuma en una calle de Barcelona, el pasado 23 de septiembre.EUROPA PRESS NEWS (EUROPA PRESS VIA   conocidos”, lamentan los cuatro científicos.
                                                                                                              Lehner y Faure, junto a sus colegas Júlia Domingo y Pablo
        GETTY IMAGES)                                                                                       Baeza, lanzaron el 30 de noviembre ALLOX, una empresa
         REVELADOS LOS PUNTOS DÉBILES DE                                                                    vinculada al Centro de Regulación Genómica de Barcelona
                                                                                                            que diseñará nuevos fármacos dirigidos a sitios alostéricos
                                                                                                            contra el cáncer y otras enfermedades.
         LA PROTEÍNA QUE PROVOCA UNO DE                                                                     un plano y un punto débil. Ahora necesitan fabricar un torpedo.
                                                                                                              Como en La guerra de las galaxias, los científicos ya tienen
                                                                                                              El bioquímico Mariano Barbacid fue uno de los principales
                                                                                                            investigadores implicados hace más de cuatro décadas en el
         CADA 10 CÁNCERES                                                                                   descubrimiento de KRAS, el primer gen humano vinculado
                                                                                                            al cáncer.
                                                                                                              El investigador recuerda que tuvieron que pasar tres
                                                                                                            décadas hasta que Kevan Shokat, un químico de origen iraní
        Cuatro investigadores de Barcelona logran el primer mapa de los sitios                              que trabajaba en la Universidad de California en San Francis-
                                                                                                            co, encontró en 2013 “una pequeña hendidura” en la proteína
        vulnerables de la proteína KRAS, cuyas mutaciones, a menudo asociadas al                            KRAS que permitió el desarrollo de los primeros inhibidores
                                                                                                            selectivos, sotorasib y adagrasib.
        tabaquismo, causan millones de tumores                                                              dores contra las distintas formas mutadas de KRAS. Lamen-
                                                                                                             “Desde entonces, se han sintetizado toda una serie de inhibi-
                                                                                                            tablemente, la actividad terapéutica de estas moléculas no
                                                POR MANUEL ANSEDE                                           ha sido todo lo eficaz que se esperaba”, afirma Barbacid, del
                                                                                                            Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en
                no de cada dos hombres y casi una de cada tres   El bioquímico Ray Deshaies, vicepresidente científico de   Madrid.
                mujeres tendrán cáncer a lo largo de su vida. En  Amgen, lo resumió con sinceridad el año pasado: “[El retraso   El codescubridor del gen KRAS subraya que el equipo del
                al menos uno de cada 10 casos, el tumor estará   de casi cuatro décadas] no ha sido porque no supiéramos lo   oncólogo Luis Paz-Ares, del hospital madrileño 12 de Octubre,
       Uimpulsado  por  mutaciones  en  el  gen  KRAS,  que queríamos hacer, que era inhibir KRAS, sino porque no   mostró en febrero que la supervivencia de pacientes de cáncer
        descubierto en 1982, pero tan endiabladamente complejo   teníamos ni idea de cómo hacerlo”, reconoció.  de pulmón tratados con sotorasib es similar a la conseguida
        que la comunidad científica lleva cuatro décadas intentan-  La clave de los avances es el alosterismo, un fenómeno   con quimioterapia clásica, pero con menor toxicidad y mejor
        do revelar su talón de Aquiles.                   considerado como “el segundo secreto de la vida”, en palabras   calidad de vida.
          Las alteraciones en KRAS están detrás de casi el 90% de los   de su descubridor, el biólogo francés Jacques Monod, que ganó   “La respuesta terapéutica de los tumores de páncreas, al
        casos de cáncer de páncreas, el 40% de los de colon y el 35% de   por ello el Nobel de Medicina de 1965.   menos por el momento, es todavía más limitada. Por lo tanto,
        los de pulmón.                                      El ADN sería el primer secreto. Monod se dio cuenta de   si  bien  la  disponibilidad  de  estos  fármacos  representa  un
          Un equipo del Centro de Regulación Genómica, en Barcelo-  que las proteínas tenían una especie de botones ocultos que   importantísimo hito de la oncología molecular tras 40 años de
        na, ha logrado por fin crear un mapa completo de sus puntos   cambiaban su función. Encontrar estos resortes no es sencillo.   esfuerzo, también está siendo un baño de humildad que nos
        débiles. Su avance se publica este lunes en la revista Nature,  La molécula de agua, por ejemplo, tiene solo dos átomos de   dice que hará falta seguir investigando para conseguir más y
        escaparate de la mejor ciencia mundial.           hidrógeno y uno de oxígeno (H₂O).                 mejores inhibidores”, añade Barbacid, que no ha participado
          Los genes son simplemente tramos del ADN con las instruc-  La proteína KRAS, en cambio, posee 939 átomos de carbono,   en el nuevo estudio.
        ciones para fabricar una proteína. El gen KRAS es el manual  1.516 de hidrógeno, 260 de nitrógeno, 291 de oxígeno y 10 de   El investigador del CNIO publicó en marzo que la elimi-
        para generar la proteína KRAS, una especie de interruptor   azufre  (C₂₂₂H₂₂₂₂N₂₂₂O₂₂₂S₂₂).  Es  un  gigante   nación del gen KRAS en ratones modificados genéticamente
        que hace que la célula se divida. La activación sin control de   químico que ha sido inexpugnable durante décadas.  resultó en la desaparición total de sus tumores.
        KRAS provoca que las células se desboquen, se multipliquen   Los autores del nuevo estudio recurren a una comparación   “Teniendo presente que los resultados experimentales no
        y generen un cáncer.                              clásica. La proteína KRAS, explican, es como la Estrella de la   siempre se reproducen en un escenario clínico, es muy posible
          Durante décadas, esta proteína se consideró un objetivo   Muerte, la estación espacial inconquistable de la saga cinema-  que inhibidores de KRAS significativamente más potentes
        imposible de tratar con medicamentos. Sin embargo, en 2021,  tográfica Star Wars.                   que los actuales puedan tener efectos similares en pacientes.
        la farmacéutica estadounidense Amgen logró la autorización   “La proteína es bastante esférica y tiene muy pocos sitios   Estudios como el que hoy publica este grupo de investigadores
        del sotorasib, un fármaco eficaz contra el cáncer de pulmón en   que puedes imaginar como puntos de unión para un fármaco”,   en Nature abre una muy importante y esperanzadora hoja de
        personas que tienen una mutación específica en el gen KRAS,  señala el bioinformático sudafricano André Faure, que trabaja   ruta para conseguir este objetivo”, aplaude Barbacid. (El País,
        asociada a daños provocados por el tabaquismo.    en la institución de Barcelona.                   España)
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