Page 301 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DU PLATINE 257

- l'hélice Il s'associe avec le brin porteur du site de platination, par l'intermédiaire de
liaisons hydrogène et de contacts de van der Waals ; l'interaction majeure est due à
la phénylalanine 37, dont la partie aromatique s'insère entre les deux guanines pon-
tées par l'atome de platine. Cette intercalation accentue la courbure de l'ADN initia-
lement induite par la coordination du métal.
- l'hélice Ill est caractérisée par un grand nombre de résidus chargés: elle s'entoure de
molécules d'eau et n'établit que peu de contacts avec l'ADN.
Le mécanisme par lequel les protéines HMG sensibilisent les cellules à l'action cyto-
toxique du cisplatine n'est pas totalement élucidé. Ces protéines pourraient avoir un rôle
protecteur vis-à-vis des adduits de platine, en formant à leur niveau un bouclier qui
perturberait le fonctionnement des systèmes de réparation par excision de nucléotides.
6.4.2. Effets sur la réplication de !'ADN
Les distorsions de la double hélice provoquées par les adduits de platine constituent des
obstacles au fonctionnement des ADN polymérases dont la progression est arrêtée au
niveau de la lésion, ce qui bloque la réplication de l'ADN. Le tableau 13 fournit une éva-
luation approximative du degré d'inhibition de la synthèse d'ADN en fonction de la nature
des adduits.
Tableau 13 : Effets des adduits de platine sur la réplication de l'ADN
Nature des adduits Pt-ADN
cis- cis- cis-(1,3)- trans-(1,4)- mono-
GG AG GCG CGCG fonctionnels
Inhibition de la synthèse d'ADN ++++ ++ ++ + +
Les pontages GG intrabrins observés avec les complexes de configuration cis provo-
quent le plus fort blocage de la réplication. Toutes les ADN polymérases à localisation
nucléaire (pol B, ô, , ) sont inhibées, de même que celle à localisation mitochondriale
(pol ). Il n'existe qu'un très faible pourcentage d'élongation de l'ADN post-lésionnelle
(effet de « bypass »). En revanche, la réplication de l'ADN n'est que partiellement empê-
chée par les addults de type cis-AG et cis-(1,3)-GCG. Les pontages interbrins, ainsi que
les liaisons monofonctionnelles Pt-ADN, n'inhibent que faiblement les polymérases.
6.4.3. Effets sur la transcription
Le cisplatine présente une activité inhibitrice sur la transcription de l'ADN en ARNm, étape
indispensable à la synthèse des protéines. If a été démontré que l'ADN modifié par des
adduits de platine pouvait être responsable du détournement d'effecteurs protéiques de
leurs sites normaux de fixation : ce processus a été décrit pour le facteur hUBF (t,uman
Upstream Binding Factor), impliqué dans la transcription de l'ARNr. L'affinité de hUBF pour
l'ADN coordiné au platine est très supérieure (Kd = 0,06 nM) à celle de HMG-1 (Kd= 1,6
à 517 nM, pour le sous domaine A, cf. tableau 13). Parallèlement au blocage de la synthèse
d'ARNr par le cisplatine, il a été observé une redistribution de hUBF dans le nucléole.
6.4.4. Effets mutagènes
Ils s'expliquent pardes transversions (remplacement de la guanine en 5' par une thymine)
s'opérant au cours de la réplication de l'ADN. Ces mutations demeurent rares, mais sont
à l'origine de l'apparition de cancers secondaires (en particulier, des leucémies) dont