Page 343 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

13. LES INHIBITEURS DE TOPO-ISOMERA SES 299
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soudure del'ADN
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o=c NH -1
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tyrosine 7Z3 0 H /

3
Schéma 4 : Réaction de transestérification impliquant l'action de la topo-isomé-
rase I humaine sur !'ADN (Par convention, les bases intervenant dans
la coupure sont référencées - 1 ou + 1 respectivement pour la base qui
implique son extrémité 3' ou 5', pyr et pur étant respectivement une
base pyrimidinique et purique)

Deux régions distinctes de l'enzyme sont mises en jeu (schéma 5). La région N termi-
nale, contenant un domaine de liaison à l'ATP, est constituée d'une séquence d'environ
660 acides aminés. La région centrale (s'étendant environ du 660 au 1 200° acide aminé)
contient le site actif (tyrosine en position 782) qui est impliquée dans la coupure de l'ADN.
La région C terminale est très variable selon les topo-isomérases. Elle contient plusieurs
sites de phosphorylation ainsi qu'une séquence de reconnaissance d'acides nucléiques.
Son rôle est encore peu clair puisqu'une perte de son intégrité ne conduit pas à l'arrêt
de la fonction catalytique de l'enzyme.

aa 660 aa, 1200
H,

Schéma 5 : Domaines de structure de la topo-isomérase de type Il (S. cerevisiae).
Représentation d'un monomère. Les régions C et N terminales, les sites
de phosphorylation (P), la tyrosine du site actif (Tyr), le site de fixation
de l'ATP et un site de reconnaissance d'acides nucléiques (RN) sont
indiqués. Le domaine du site de liaison à l'ADN est compris entre les
acides aminés 410 et 1164