Page 670 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

628 PRINCIPES ACTIFS INTERFERANT AVEC LA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU

Du fait de sa toxicité systémique et hématologique, la démécolcine a été finalement
très peu utilisée en thérapeutique oncologique (Colcemid), essentiellement dans le trai-
tement de leucémies myéloides chroniques.

2. N-ACÉTYLCOLCHINOL
Le N-acétylcolchinol 3 (C,l ,NO, M, 343,4) est un dérivé hémisynthétique de la col-
chicine, possédant un noyau phénolique à la place du cycle tropolone. li s'est révélé
présenter un mode d'action original sur la néovascularisation tumorale. D'abord étudié
tel quel (ZM 445526), il est maintenant utilisé sous forme d'ester phosphorique 4
C,ah, NO,P, M, 437,4) (ZD 6126), prodrogue plus soluble favorisant la libération du
4
principe actif in situ sous l'action de phosphatases des tissus tumoraux.
Le N-acétylcolchinol provoque la désagrégation des cellules endothéliales des
néovaisseaux immatures issus de l'angiogenèse tumorale. Expérimentalement, chez la
souris, le phénomène se manifeste en quelques heures et conduit à la destruction du
tissu vasculaire puis, secondairement, à une importante nécrose des tumeurs par isché-
mie.
Le mécanisme d'action est encore imprécis mais impliquerait au moins la tubuline, à
laquelle le N-acétylcolchinol se lie de façon réversible. Le principal effet s'observe très
rapidement sur le cytosquelette avec des modifications de la morphologie cellulaire. Du
point de vue pharmacocinétique, l'hydrolyse du ZD 6126 est prompte(< 10 min) et let 112
du produit libéré est d'environ 1 h avec élimination sous forme de glucuronide.
Expérimentalement divers types de tumeurs sont sensibles à ce produit mais la des-
truction des cellules tumorales n'est pas totale. La toxicité s'avère limitée. Ceci conduit
à envisager des associations, soit avec la radiothérapie, soit avec un autre antitumoral,
notamment le cisplatine, permettant d'abaisser les doses employées. Des essais clini-
ques sont engagés, et d'autres dérivés du colchinol sont en cours de développement.
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