Page 898 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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par génie génétique. Une autre possibilité, appartenant au domaine de la thérapie géni-
que, consiste à modifier directement l'ADN cellulaire par ajout d'un fragment d'ADN
responsable de la production du nucléotide antagoniste.
Toutefois, la fragilité métabolique des oligonucléotides constitue l'un des obstacles
majeurs à leur utilisation thérapeutique. Parmi les divers procédés visant à améliorer la
pénétration et le transport de ces molécules, il est à signaler :
- le couplage à une polyamine (analogue de spermidine), ou à d'autres vecteurs : MBO
(Mixed Backbone Oligonucleotides) ;
- les modifications chimiques: le G-3139 [genasense, ou 5'-d(P-thio)TCT-CCC-AGC-
GTC-CGC-CAT-3'] a été conçu comme antisens de l'ARN messager de la protéine
antiapoptotique Bcl-2, souvent surexprimée dans les cancers. Ce composé est en
étude clinique de phase Ill aux États-Unis dans le traitement des mélanomes malins.
Le remplacement d'un oxygène par un soufre dans le groupement phosphate terminal
diminue la dégradation métabolique ;
- l'utilisation de formes liposomales : un exemple est fourni par le LErafAON ou Lipo-
somal Antisense Rat Oligodesoxyribonucleotide (nucléotide antisens de l'ARN mes-
sager de c-raf-1, protéine impliquée dans les cancers de la peau ou de la prostate).
En 2002, un assez grand nombre d'oligonucléotides antisens étaient en expérimen-
tation clinique en phase I ou 11, en association avec des antitumoraux traditionnels :
- ISIS 3521 (thiophosphate 20-mer), inhibiteur de PKC associé au carboplatine et au
paclitaxel ;
MG 98, inhibiteur de la méthylation de l'ADN antisens de DNMT ou DNA-(cytosine-5)-
méthyl transférase, en association avec des antimétabolites ;
INX 3280 (antisens de c-myc,) en association avec le cisplatine dans des tumeurs
solides;
Antisens 19-mer de KGFR (Keratinocyte Growth Factor Receptor) : dans le cancer du
sein, l'expression de KGFR est en rapport avec la virulence et l'aptitude à la dissémi-
nation tumorales.
D'autres cibles présentant un intérêt potentiel peuvent être citées :
- le gène ber-ab/ (chromosome Philadelphie, cf. chapitre 43);
- les oncogènes viraux codant pour des protéines se liant à Rb et p53;
- le gène mdr-1 codant pour une protéine de résistance à des agents antitumoraux;
- la protéine c-Flip, souvent surexprimée dans certains adénocarcinomes, a également
justifié une recherche antisens (cette protéine peut-être considérée in fine comme
antiapoptotique puisqu'elle est susceptible de bloquer la transmission du signal des
récepteurs de mort).
Enfin, une autre approche, dite « anti-gène , consiste à préparer des oligonucléotides
empêchant la transcription de l'ARN génomique par complexation de l'ADN double brin
au niveau du petit sillon. La sélectivité d'inhibition de transcription serait le résultat de la
reconnaissance hautement spêcifique de régions de l'ADN.

BIBLIOGRAPHIE
INTRODUCTION
SIKORA K., Surrogate endpoints in cancerdrug developpement, Drug Discovery To-day,
2002, 7, 951-966.