Page 290 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

246 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

À la suite d'une injection IV, les complexes du platine se fixent à un degré variable sur
les protéines plasmatiques. À l'exception du carboplatine, dont la fixation protéique est
faible (25 %), les autres composés interagissent rapidement et de façon importante avec
les protéines circulantes : pour le cisplatine et l'oxaliplatine, la fraction liée représente 60
à 97 % de la quantité administrée, deux à quatre heures après la fin de l'injection. La
fixation protéique concerne principalement la sérum albumine, sur les sites porteurs de
groupements nucléophiles (C=O, C-N et surtout S-H). À forte concentration, le cisplatine
établit des liaisons covalentes au niveau des sites riches en tyrosine et en cystéine : il en
résulte une profonde modification de la structure secondaire protéique, avec réduction
du nombre d'hélices a au profit des feuillets plissés B.

5.2. DISTRIBUTION TISSULAIRE
• Sang (érythrocytes)
Alors que la concentration dans les érythrocytes semble d'importance négligeable pour
le cisplatine (3 % de la dose administrée), il existe, dans le cas de l'oxaliplatine, une forte
localisation dans les hématies, dont la teneur en platine avoisine celle du plasma, deux
heures après l'injection. La concentration érythrocytaire en oxaliplatine augmente en cas
d'administration répétée. L'élimination du platine à partir de ces cellules est mono-expo-
nentielle et très lente (t'/? 230 h), ce qui est voisin de la demi-vie des hématies.
• Autres tissus
Pour tous les complexes, la distribution tissulaire est sensiblement identique : le pla-
tine est retrouvé principalement dans le rein, le foie, la prostate, la vessie. Les différences
portent sur les cinétiques de pénétration tissulaire : à doses équivalentes, le carboplatine
pénètre moins vite dans les tissus que le cisplatine.
• LCR
Les complexes du platine ne franchissent que très difficilement la barrière hématomé-
ningée, ce qui explique les faibles concentrations observées dans le LCR (3 % de la
concentration plasmatique, pour le cisplatine) et dans le tissu cérébral sain. En revanche,
des taux plus élevés existent dans certaines tumeurs cérébrales.
Le tableau 8 compare les profils pharmacocinétiques des trois médicaments utilisés
en France, en indiquant d'une part, les paramètres relatifs au platine ultrafiltrable (fraction
Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques des complexes du platine
cisplatine carboplatine oxaliplatine
inj. IV rapide, inj. IV rapide, perf. IV, 2 h,
100 mg/m? 100 mg/m? 130 mg/m?
t 1 v2a(min)
-Pt total 18-37 98 25
- Pt ultrafiltrable 22-78 87 21
+1v0)
-Pt total 44-190 6,7-24 250
--Pt ultrafiltrable non observable 354 24
clairance plasmatique (mUmin)
-Pt ultrafiltrable 100-500 40-123 300
volume de distribution (L)
---Pt total - 15-27 70
--Pt ultrafiltrable 120-230 330