Page 291 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 247

non liée aux protéines), et d'autre part, ceux relatifs au platine total (c'est-à-dire la somme
du platine ultrafiltrable et de la fraction protéique).
Les données montrent que l'évolution des concentrations plasmatiques en fonction
du temps obéit à un modèle bicompartimental. Les demi-vies terminales d'élimination
du platine total pour le cisplatine et l'oxaliplatine sont très supérieures à celle mesurée
pour le carboplatine : ceci reflète la très lente libération du métal à partir de ses sites de
fixation protéique.
5.3. MÉTABOLISME
Il est admis que les complexes du platine ne sont pas métabolisés par le foie, mais
subissent des biotransformations par interaction avec de nombreux nucléophiles. Les
processus intracellulaires contribuent à l'activité cytotoxique, ou au contraire, à la
détoxification : ces aspects seront envisagés dans d'autres chapitres. Seuls seront
considérés ici les produits de transformation mis en évidence dans les milieux plasma-
tique ou urinaire.
5.3.1. Interactions avec les chlorures plasmatiques
Pour le carboplatine et l'oxaliplatine, la biotransformation en dérivés chlorés s'accom-
pagne de l'ouverture et(ou) de la perte totale du cycle oxygéné (cf. figure 16).

cisplatine
carboplatine
a '\/ OXO ao,°
NH2
Pt
•
NH, ·o
oxaliplatine 6: Pt (DACH) Cl
Figure 16 : Chloro-complexes issus du carboplatine et de l'oxaliplatine

Les liaisons Pt-O dans les complexes bidentés présentent toutefois une très grande
stabilité vis-à-vis des ions chlorure; les faibles taux plasmatiques en complexes 15 ou
6, mesurés à la suite d'administration de carboplatine ou d'oxaliplatine montrent que
l'échange ne se fait que lentement. Il s'agit donc d'une voie de biotransformation très
minoritaire pour ces deux médicaments.
5.3.2. Interactions avec d'autres nucléophiles
De nombreux travaux ont été consacrés à l'étude des réactions métaboliques des com-
plexes du platine avec les composés soufrés et azotés (méthionine, cystéine, glutathion),
présents en grande quantité dans les milieux biologiques.