Page 339 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 13

LES INHIBITEURS
DE TOPO-ISOMÉRASES

COORDONNATEUR: O. DUVAL

1. RAPPELS SUR LES TOPO-ISOMÉRASES
En 1971, une « @-protéine », capable de réduire les surenroulements négatifs d'un ADN
circulaire, fut découverte à partir d'une culture d'Escherichia coli (WANG, 1971)
(schémas 1 et 2). Cette découverte fut suivie rapidement par la mise en évidence dans
un extrait cellulaire de Souris d'une activité de réduction des surenroulements négatifs
et positifs de I'ADN (CHAMPOUX et DULBECCO, 1972).
En 1979, le terme topo-isomérase de l'ADN fut utilisé pour décrire une enzyme sus-
ceptible de catalyser l'interconversion d'isomères topologiques (WATSON et Lu, 1979).
L'o-protéine fut alors rebaptisée ADN topo-isomérase d'E. coli et classée dans le type 1.
Les topo-isomérases de type Il furent découvertes en 1976 (GERT et al., 1976) avec
l'isolement et la purification, à partir d'E. coi, de la gyrase, une topo-isomérase de type
II ATP-dépendante. Elle est capable d'introduire un surenroulement négatif dans un ADN
circulaire relaxé. Les topo-isomérases de type Il furent distinguées des topo-isomérases
de type I par un mécanisme d'action différent (deux coupures ou une).
Dès lors, l'importance des topo-isomérases, protéines essentielles au développement
de la cellule, a été mise en évidence dans pratiquement tous les aspects structuraux et
métaboliques de l'ADN.
Au début des années 1980, lorsque fut montré que certains agents cytotoxiques uti-
lisés en clinique avaient pour cible les topo-isomérases, la recherche sur ce sujet prit un
nouvel essor.
Depuis ces dix dernières années, de nouvelles topo-isomérases ont été identifiées, la
connaissance de leur structure affinée, leurs rôles biologiques définis et enfin de nou-
veaux agents antitumoraux et antibactériens, agissant sur ces différentes enzymes, ont
été découverts.

2. DIFFÉRENTS TYPES DE TOPO-ISOMÉRASES
Lestopo-isomérases I et Il sont issues de virus, de micro-organismes ou de cellules eucaryo-
tes. Il existe trois classes principales de topo-isomérases. Deux appartiennent au type I et une
au type Il (tableau 1). Une dernière topo-isomérase appelée VI, isolée de l'archéobactérie