Page 183 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XI. Hemker, Zwaal, Rosing, en heterogene biokatalyse 171
Moleculair gezien is de bijdrage van de fosfolipiden als volgt voor te stellen: de celwand bestaat uit een dubbellaag van fosfolipiden. Deze moleculen hebben een hydrofiele kop en twee hydrofobe staarten. De kop kan een positieve of negatieve lading dragen. De staarten vermijden het contact met de omringende vloeistof en klitten samen aan de binnenzijde van de membraan, terwijl de koppen naar buiten gekeerd zijn. Biomembranen, zoals bijvoorbeeld de celwand, zijn asymmetrisch. Negatief geladen koppen vindt men voornamelijk aan de bin- nenzijde van de cel en vrijwel niet aan de buitenzijde. Alleen membranen die fosfolipiden met een negatieve lading (zoals fosfatidylserine) bevatten, adsorberen stollingsfactoren op de juiste wijze. Daarom zullen intacte cellen de stollingsreacties niet bevorderen en is bloedstol- ling pas mogelijk zodra er cellen beschadigd zijn geraakt of in aanwezigheid van geactiveerde bloedplaatjes.
De fijnregulering van de trombinevorming wordt gewaarborgd door een ingewikkeld sys- teem van positieve en negatieve tegenkoppelingsreacties. Hierbij beïnvloedt trombine zowel zijn eigen vorming als zijn eigen afbraak. Trombine activeert factor V - alleen factor Va heeft een versnellende invloed op de protrombine-omzetting door factor Xa. Ook factor VIII moet eerst door trombine worden geactiveerd. Trombine zorgt echter ook voor het ontstaan van zogeheten geactiveerd proteïne C, dat de factoren Va en VIIIa afbreekt (zie hoofdstuk XVI).
In de jaren 1980 zou het mogelijk worden om de invloed van uiteenlopende cofactoren van de bloedstollingsreacties nader te kwantificeren. Dat kon doordat de eiwitten in zuive- re toestand geïsoleerd konden worden - of in ieder geval zuiver genoeg om kwantitatieve uitspraken te kunnen doen. En ten tweede, en niet in de laatste plaats, doordat de reactiepro- ducten langs spectrofotometrische weg zeer accuraat bepaald konden worden. Dat verliep via zogeheten chromogene substraten die voor de proteolytische reacties beschikbaar waren ge- komen zodat de reactieproducten spectrofotometrisch konden worden gemeten. De effecten van factor Xa, Ca2+ en fosfolipide vesicles – met het negatief geladen fosfatidylserine – op de snelheid van de activering van protrombine worden in onderstaande tabel getoond.
Afb. XI.6
Het effect van niet-enzymatische cofactoren op de relatieve snelheden van activering van prothrombine50
Met het complete protrombinasecomplex kan een 20.000-voudige snelheidsverhoging verkregen worden. Overeenkomstige waarnemingen zijn te doen bij de effecten van cofac- toren bij intrinsieke en extrinsieke activering van factor X en de reacties van het contact- activeringssysteem.
Onderstaande figuur uit 1984 van Craig M. Jackson vormt een goede illustratie van het belang van driedimensionale structuren waaronder glas, kaolien, en biologische structuren zoals tromboplastine-deeltjes, fosfolipidemengsels welke negatief geladen (dus zure) fosfo- lipidemoleculen bevatten.
Relative rate of prothrombin activation
Factor Xa
1
Factor Xa + Ca2+
3
Factor Xa + Ca2+ + phospholipid
68
Factor Xa + Ca2+ + factor Va
560
Factor Xa + Ca2+ + phospholipid + factor Va
20,000