Page 281 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XVI. Erfelijkheid of omgeving in Leiden 269
Maar wat was het mechanisme achter APC-resistentie? Mengproeven en linkage-analyse identificeerden stollingsfactor V als de cofactor die Dahlbäck had verondersteld. Geen nieuwe entiteit dus. Pieter Reitsma werkte toen al enige jaren in Leiden en hij dacht dat APC Factor V knipte. Bij de koe was bekend waar die knipplaats zat. Reitsma dacht: dan zal het bij de mens wel niet heel veel anders zijn. Hij paste een simpel proefje toe om te kijken of de mutatie op de knipplek zat, en dat bleek zo te zijn. Het fenotype van APC-resistentie bleek het gevolg van een mutatie in het factor V-gen. Deze mutatie resulteert in de vervanging van een arginine door een glutamine in de zware keten van factor V, en laat dat nu één van de knipplaatsen voor APC zijn, die bij de mutatie dus niet meer beschikbaar is. Het gevolg: resistentie tegen APC en bijgevolg een verhoogde kans op trombose. Van alle mensen met een APC-resistentie bleek meer dan 80% heterozygoot of homozygoot te zijn voor deze mutatie. De onderzoekers introduceerden de naam Factor V Leiden en publiceerden dit in Nature.31
Overigens, op het CLB in Amsterdam kwam men langs onafhankelijke weg tot dezelfde vaststelling van de factor V-mutatie. Maar met hun prioriteit ten aanzien van factor V Leiden stond de groep van Bertina, Briët, Vandenbroucke en Reitsma op de wereldkaart. En alles was nu voorhanden voor meerdere doorbraken: de biochemie, de moleculaire genetica, de klinische epidemiologie en patiënten- en controlepopulaties. Twee jaar later had de groep op- nieuw succes. Bert Poort rapporteerde dat een veel voorkomende variatie in het 3’-onvertaalde gebied van het protrombine-gen gepaard ging met verhoogde protrombinespiegels en een ver- hoogd risico op veneuze trombose. Dit kwam bekend te staan als de protrombine 20210A- mutatie.33
Omdat ‘factor V Leiden’ en de protrombine 20210A-mutatie veel vaker voorkomen in de bevolking dan bijvoorbeeld een proteïne C- of antitrombine-deficiëntie, werd het ook zin- vol om de invloed van deze trombofiliefactoren op de ontwikkeling van andere complexe aandoeningen zoals een hartinfarct, een beroerte of pre-eclampsie te onderzoeken. Datzelf- de gold voor het bestuderen van de interactie tussen verschillende erfelijke risicofactoren en tussen erfelijke risicofactoren en omgevingsfactoren. Initiatiefnemers waren Reitsma, Ro- sendaal, Briët en Vandenbroucke. In het bijzonder Bobby Koeleman, Hester van Boven en Jan Vandenbroucke zouden hierover sleutelartikelen publiceren. Wetenschappelijk was het een opwindende tijd die echter ook samenging met persoonlijke successen: zowel Briët als Bertina werden in 1989 aangesteld als hoogleraar - met gezamenlijke oraties op 8 juni 1990.