Page 283 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XVI. Erfelijkheid of omgeving in Leiden 271 XVI.5 Multicausaliteit in het trombose-onderzoek: de pil als archetype voor ‘omgeving’
Na de deficiënties en mutaties van stollingsfactoren en antistollingsfactoren uit de jaren tach- tig van de vorige eeuw betekende de vondst van de fameuze Factor V Leiden een water- scheiding in het trombose-onderzoek. Hier trad daadwerkelijk een breuklijn op! Trombofilie bleek afhankelijk van iets dat veel minder zeldzaam was dan men in Leiden aanvankelijk dacht, namelijk minder dan 1%. Aanvankelijk was het gevoel in Leiden dat ze rariteiten aan het onderzoeken waren. Maar factor V Leiden introduceerde in één klap het fenomeen van multicausaliteit in het trombose-onderzoek. Heel veel mensen droegen die Factor V-variant, maar die leden lang niet allemaal aan trombofilie. Er moest dus nog iets extra’s aan de hand zijn. Een extra causale factor - een risicofactor. Daarbij kon je dan denken aan een chirurgi- sche ingreep, of het feit dat iemand dubbel heterozygoot is. Dit werk transformeerde trombose van een monogenetische naar een oligogenetische multicausale ziekte. Dat was de shift welke door het doorgronden van de APC-resistentie tot stand werd gebracht.
De trombosediensten waren (en zijn nog steeds) een belangrijk deel van het Leidse suc- ces. Daar komen álle patiënten. Rosendaal daarover:
‘De reden dat het patiënt-controle onderzoek zo goed mogelijk was, was omdat de patiënten vanzelf kwamen. In andere landen worden trombose-patiënten her en der door dokters behandeld. Het zou een heidens karwei zijn om er uit die populatie zo’n 500 patiënten te rekruteren voor een onderzoek. Bij de regionale trombosediensten komen zij vanzelf! Dat was extreem belangrijk. Gemiddeld doet er dan zo’n 90% aan een onderzoek mee. Voor etiologisch onderzoek doen patiënten gemakkelijk en graag mee. Het is ook niet een heel erge inspanning. Het gaat immers om het afstaan van een buisje bloed. Het is veel moeilijker om mensen in therapeutisch onderzoek mee te krijgen. Dan doet er vaak maar zo’n 10 % mee. ... Deze bevinding heeft ons onderzoek enorm beïnvloed. Daarom ben ik dat MEGA-onderzoek gaan doen. We wilden toen gaan kijken: niet iedereen die de pil slikt krijgt trombose. Niet iedereen met Factor V Leiden krijgt trombose. Als díe patiënt het krijgt op díe dag, dan de vraag stellen: waarom? We gingen kijken naar het samenspel van meerdere factoren waarvoor we een model maakten. Het model is voor de etiologie van trombose. Dan heb je heel veel mensen nodig, zo’n 10.000. Alleen dan ga je die combinaties zien.’
In een nummer van Medisch Contact uit 2003 presenteerde Rosendaal een toelichting op de MEGA-studie. Behalve naar genetische factoren werd er juist ook gekeken naar allerlei andere risicofactoren, bijvoorbeeld het maken van lange (vlieg)reizen, medicijngebruik zoals nieuwe anticonceptiemiddelen, katheterisaties, kanker, zwangerschap, kraambed, operaties en bedlegerigheid. De MEGA-studie had haar naam niet alleen te danken aan het aantal deel- nemers. Het onderzoek was bedoeld om de samenhang van risicofactoren in kaart te bren- gen. MEGA stond voor: Multiple Environmental and Genetic Assesment (van risicofactoren voor trombose). De kern van MEGA was of factoren in combinatie het risico op trombose verlagen, opheffen of verhogen. En dat ging dan om combinaties van zowel genetische als omgevingsfactoren. Wat voor een risico loopt een vrouw met factor V Leiden die de pil slikt en gaat vliegen? Vaak was het immers een raadsel waarom de ene patiënt met een bepaalde genetische predipositie wél die trombose op zijn dertigste krijgt en de andere niet.34
Al sinds de jaren dertig van de 20ste eeuw was bekend dat zwangerschap aanleiding geeft tot veranderingen in het bloedstollingsmechanisme. Concentraties van fibrinogeen en van verschillende bloedstollingsfactoren (bijvoorbeeld VII en X) veranderen, terwijl ook de bloedplaatjes in kwaliteit veranderen. Aangezien orale anticonceptie, ‘de pil’, de hormonale toestand van de zwangerschap nabootst, valt te verwachten dat gedurende het gebruik van dit middel veranderingen in het bloedstollingsmechanisme ontstaan, vergelijkbaar met die