Page 311 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XVIII. Van stollingscascade in vitro naar hemostase 299
die VWF uitoefent bij het hemostaseproces.25
Als een zijlijn van het moleculair-biologische onderzoek is het toch interessant op te mer-
ken dat de toepassing van t-PA voor het lyseren van trombi bij een hartinfarct noodzaakte tot een hoge niet-fysiologische dosering, omdat t-PA bij de mens een korte halfwaardetijd kent. In de tweede helft van de jaren tachtig publiceerde het CLB studies naar varianten van humaan t-PA teneinde de klaring van deze activator te verlengen.26
De moleculaire klonering van VWF werd enerzijds gebruikt om m.n. de synthese ervan tot multimoleculaire complexen en de structuur-functie relaties in detail te bestuderen, anderzijds om het proces te bestuderen waarmee VWF functioneert in de hechting van bloedplaatjes aan het subendotheel; dit was hoofdzakelijk onderzoek vanuit de groep van Jan Sixma. Die ‘plak- kende functie’ bleek van belang te zijn in de ader en in de microcirculatie. Aan de kant van de bloedplaatjes werd aangetoond dat VWF fungeert als een plakkende ligand voor de recep- tor glycoproteïne Ib (GPIb), alsmede secundair bindt met het glycoproteïne IIb/IIIa complex (GPIIb/IIIa). Daarnaast bindt VWF in de matrix met monomeer en fibrillair collageen type III, en aan fibrillair collageen type I.27 In 1992 zou Pannekoek het CLB verlaten om bijzonder hoogleraar te worden aan het AMC in Amsterdam, om een jaar later te worden benoemd op de leerstoel Biochemie tot zijn vrijwillig, vroegtijdig emeritaat als gewoon hoogleraar.
Domeinstructuren en dimerisatie / multimerisatie van VWF zouden een belangrijk onder- werp blijven voor het CLB en de opvolger Sanquin. Maar ook factor VIII stond in de belang- stelling van de groep van Van Mourik en diens collega’s Koen Mertens en Peter Lenting. Deze kennis vormde de basis voor een verdere optimalisering van factor VIII voor de behandeling van hemofilie A. Belangrijk bijvoorbeeld was de reden achter de gevoeligheid van factor VIII voor remmers die de werking van de stollingsfactor teniet doen.28 Dit onderzoek was mede mogelijk dankzij een programmasubsidie van NWO/FUNGO.
Het in deze paragraaf beschreven wetenschappelijk onderzoek is een fractie van het werk dat is gedaan. Maar het maakt duidelijk dat de Divisie Onderzoek van het CLB in staat was om state-of-the-art onderzoek af te leveren. Nadat in Nederland in de jaren 1980 de beperkingen op experimenten met genetische modificatie waren opgeheven ontwikkelde de moleculaire biologie zich in rap tempo. Nieuwe instrumentele technieken konden worden aangeleerd. Het CLB werd een expertisecentrum op de kruising van endotheel en bloedstolling. Duidelijk werd dat de stollingscascade slechts een deel van het bloedstollingsproces representeert. Een ander additioneel deel waren de bloedplaatjes, die tegelijkertijd ook met de nieuwe molecu- laire technieken bestudeerd konden worden. Dat leverde opmerkelijke inzichten op over de interactie tussen bloedplaatjes en endotheel en de subendotheliale matrix.
XVIII.4 Bloedplaatjes, endotheel en receptoren: Utrecht
In de jaren 1980 was duidelijk geworden dat de celmembraan van endotheel in staat was om uiteenlopende stollingsfactoren te binden zoals fibrinogeen, trombine en de stollingsfactoren V, IX en X. Ook hebben we gezien dat trombomoduline een regulerende functie uitoefent vanuit de endotheelmembraan. In het midden van de jaren 1980 toonden CLB-ers aan dat gekweekte endotheelcellen van de mens een in de plasmamembraan gelegen eiwitcomplex produceren dat in immunologisch opzicht verwant is aan het glycoproteïne IIb-IIIa-complex van bloedplaatjes.29
Nadat De Groot het CLB vaarwel had gezegd en in Utrecht was gaan werken, begon hij daar met Jan Sixma aan de studie van de interactie van bloedplaatjes met vaatwandcellen en de extracellulaire matrix in stromend bloed, dan wel met gezuiverde componenten in een