Page 312 - Bloedstollig en bloedingsneiging

300 Bloedstolling en bloedingsneiging
perfusiekamer. Het onderzoek richtte zich vooral op de rol van de von Willebrand-factor in de vaatwand bij de adhesie van bloedplaatjes. Het duo De Groot en Sixma kon diverse plaat- jesreceptoren duiden die betrokken zijn bij de interactie met de aan collageen gebonden von Willebrand-factor. Een hoogtepunt was de identificatie van het ‘A1-domein’ van VWF als de bindingsplaats voor de plaatjesreceptor GPIbα. Deze karakterisering geschiedde op atomair niveau dankzij het succes van het oplossen van de driedimensionale structuur van het von Willebrand-factor-GPIbα-complex in samenwerking met Piet Gros en Eric Huizinga van het laboratorium voor Kristal- en Structuurchemie van de Universiteit Utrecht.30
In Utrecht werd door De Groot ook een nieuwe lijn van onderzoek opgezet samen met de hematoloog Ron Derksen. De vraag was wat de oorzaak was van de trombotische com- plicaties bij patiënten met een auto-immuunziekte als het antifosfolipide-syndroom. Aange- toond werd dat de antifosfolipide-antilichamen gericht waren tegen β2-glycoproteïne, een plasma-eiwit met een toen nog onbekende functie. De antifosfolipide-antilichamen bleken β2-glycoproteïne te dimeriseren, hetgeen een conformatieverandering en daarmee de anti- coagulante activiteit tot gevolg had.
Op elegante wijze werd in samenwerking met Joost Meijers het dimerisatiedomein van Factor XI (apple 4) gekoppeld aan β2-glycoproteïne, waardoor de dimeer van β2- glycoproteïne verkregen werd. Dit leverde een interessante tool op om het onbegrepen trom- botische effect van antifosfolipide-antilichamen en dus ook van β2-glycoproteïne op bloed- plaatjes, monocyten en endotheelcellen te bestuderen. Aangetoond werd dat het antilichaam- β2 glycoproteïnecomplex middels interactie met diverse receptoren op bloedplaatjes, mo- nocyten en endotheelcellen, deze cellen kon activeren. Daarmee werd duidelijk hoe het trombotische effect van de antifosfolipiden-antilichamen tot stand kwam. In dieren met het antifosfolipiden-syndroom werd bovendien aangetoond dat remmers van één van de recepto- ren, het LRP8 op bloedplaatjes, het trombotische effect van de antifosfolipide-antilichamen volledig kon voorkomen. Het verkrijgen van de structuur van kristallijn β2-glycoproteïne in 1999 leverde ook hier meer inzicht in het biochemische mechanisme achter de interactie van β2-glycoproteïne met auto-immuun antilichamen, receptoren en fosfolipide-oppervlakken.
Overigens werd in Utrecht het belang van de endotheelmembraan ook benadrukt in een publicatie met Tilman Hackeng, één van ‘Bonno’s Boys’, als eerste auteur.31 Uit het werk van Esmon wist men dat het voor de activering van proteïne C door trombine nodig is dat trombine bindt met trombomoduline op een membraan. Hackeng et al. vonden in 1993 dat op zijn beurt de binding van proteïne S aan endotheelcellen noodzakelijk is opdat cofacto- ractiviteit voor actief proteïne C (APC) wordt verkregen. In het verlengde van deze studies werd vervolgens gevonden dat proteïne S ook onafhankelijk van APC de stolling kon rem- men. Later beschreef Kees van ’t Veer, ook behorend tot de ‘Boys’, in een artikel in Blood de verhoogde trombinevorming in proteïne S-deficiënt bloedplasma in een stromingsmodel. In dit model werd dus het belang van de van proteïne C onafhankelijke anticoagulante activiteit van proteïne S bevestigd.32
Hiermee zijn we gearriveerd bij de overstap van Bonno Bouma’s groep van het werk aan de activering van de intrinsieke cascade (stollingsfactoren XII en XI) naar de nieuw-ontdekte deficiënties van proteïne C en proteïne S als oorzaak van verhoogde trombose-neiging. Bouma legde in een interview met de auteur uit waarom de groep afstapte van de intrinsieke bloed- stolling: ‘Het feit dat een deficiëntie van één van de contactactivatiefactoren géén klinische problemen tot gevolg had, maakte het steeds moeilijker om subsidie te krijgen. Zeker in een tijd waarin de 2e en 3e geldstromen begonnen op te drogen. Bovendien werden in die tijd [aan het begin van de jaren 1990] nieuwe deficiënties ontdekt die een verhoogd risico op trombose