Page 341 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XIX. Maastricht revisited: Focus op biologische verspilling 329
‘My error was not so much in pursuing this line of research but very much in the forbidding way I pre- sented it. If I would have had the intention to scare away even the most interested clotting physiologist or clinician I could not have done better. That first article brought me a solid reputation of incompre- hensibility that has haunted me for years. Upon rereading I now primarily spot the junior scientist that wanted to show off.’
Het heeft er echter alle schijn van dat deze ontboezeming niet alleen werd veroorzaakt door de mildheid van een hogere leeftijd maar vooral ook doordat Hemker sinds het eind van de 20ste eeuw een nieuw evangelie verkondigde. De kinetische studie van de initiatiefase van het ont- staan van trombine is weliswaar een legitiem biochemisch onderzoeksonderwerp, maar de te beantwoorden vraag is of dit het belangrijkste klinisch relevante onderwerp is. In die initiatie- fase werd de rol van fosfolipiden bestudeerd aan de hand van membraan-lipide-vesicles. Ook deze zijn dan in oplossing. Op het moment dat een stolsel wordt gevormd door inwerking van trombine op fibrinogeen, wordt daarna nog circa 98% van het totale gehalte aan trombine gevormd. En het merendeel van die 98% trombine wordt gevormd op het fibrinestolsel, dat bij een studie in oplossing buiten beschouwing blijft. Met behulp van de trombinegeneratie- test had Suzette Béguin gevonden dat fibrine van invloed is op de hoeveelheid trombine die ontstaat. In plaats van het merendeel aan gevormd trombine te beschouwen als biologische spilzucht kon dit met de nieuwe TG-techniek worden bestudeerd.
De erkenning van de rol van macroscopische structuren bij de bloedstolling betekende voor Hemker ook dat hij de chemische kinetiek van het bloedstollingsproces moest herbe- schouwen. Hij realiseerde zich dat wanneer het grootste deel van de trombinegeneratie niet in oplossing plaatsvindt maar binnen driedimensionale structuren, dat de reacties dan niet worden gedreven door reactiesnelheden maar door diffusietransport naar en door deze op- pervlakken. Op basis van temperatuurstudies kon hij vaststellen dat wanneer een stolsel is gevormd, de snelheid van trombinevorming mede bepaald wordt door diffusie, terwijl bij- voorbeeld de inactivering van trombine door met name antitrombine wél plaatsvindt in vrije oplossing en derhalve minder diffusie-afhankelijk is32:
‘So, whereas the initiation phase is a purely chemical process, the contribution of physical restraints to thrombin generation during the propagation phase is not to be neglected. In mixtures without fibrinogen or in mathematical simulation, thrombin generation velocity is governed by chemical conversion rates only and diffusion is not taken into account. In models where the prothrombin converting enzyme is adsorbed at a macroscopic surface, thrombin generation is diffusion limited at all but extreme concen- trations of the reactants. Because of the transition of chemical to diffusional limited reaction velocity around the moment of clotting, neither of these approaches can be quantitatively extrapolated to the in vivo situation.’
Hemker trok hieruit de conclusie dat de vorming van trombine in het lichaam het best te modelleren is in een rechtstreeks monster van het geïsoleerde orgaan, dat wil zeggen in stol- lend platelet-rich plasma onder toevoeging van de relevante bestanddelen van de vaatwand (weefselfactor, trombomoduline) en/of witte bloedcellen.
In recente (moleculaire) representaties van hemostase en trombose worden de bijdragen van cellen, membranen en fibrine weergegeven. Of het ophelderen van de rol van macrosco- pische structuren bij de bloedstolling te vergelijken is met het revolutionaire werk van Peter Mitchell aan biologische membranen bij de ademhalingsketen, zal de tijd moeten uitwijzen.