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CAPÍTULO 3 AMBIENTE Y EXPRESIÓN GÉNICA 27

nal del gen de receptor de dopamina-4 (DRD4) se relacionó con Cáncer de mama
atracones alimentarios y aumento de peso en las mujeres , en
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tanto que el polimorfismo genético G beta-3 C825T se relacio- Los cambios nocivos en el medio ambiente no sólo estimulan
nó con subtipos de depresión en el trastorno afectivo estacio- modificaciones epigenéticas, sino también estimulan vías de res-
nal . puesta a la lesión del ADN que son específicas. Por ejemplo, los
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genes relacionados con una mayor susceptibilidad al cáncer de
mama funcionan dentro de estas vías. Los genes ATM, BRCA1 y
BRCA2 desempeñan una función decisiva en la señalización de la
presencia de roturas de ADN de doble cadena causadas por la ra-
Cáncer diación. Al activarse, el ATM fosforila moléculas diana corriente
abajo que controlan vías cuya activación puede ocasionar repara-
La carcinogenia es un proceso multifásico de acumulación de ción de ADN, controles de verificación del ciclo celular y apopto-
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anormalidades genéticas y epigenéticas que puede llevar a la sis . Las mutaciones o el silenciamiento epigenético de estos ge-
disfunción celular. Las alteraciones epigenéticas comparten la nes y otros genes supresores de tumor inhiben la capacidad de la
misma responsabilidad que los cambios genéticos . De hecho, célula para reparar el ADN o inducir a la apoptosis.
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varios genes supresores de tumor son silenciados en muchas cé- Reviste especial interés ver de qué manera el ejercicio y el
lulas cancerosas en caso de metilación de promotor atípica y peso saludable en las primeras etapas de la vida protegen contra
cuando no hay mutaciones de región codificadora. el cáncer de mama después de la menopausia. Estos dos estados
Se considera que el envejecimiento es uno de los factores saludables también benefician a los portadores de mutaciones
más importantes de la patogenia del cáncer, lo cual probable- de BRCA1 y BRCA2 en quienes estos factores de riesgo se rela-
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mente se debe a la predisposición a la hipermetilación de islas cionan con una edad tardía del inicio del cáncer de mama .
de CpG que acompaña al avance de la edad y que puede silen- El efecto ambiental se observa claramente en las mujeres
ciar genes supresores tumorales . En la actualidad cada vez re- que han inmigrado recientemente a Estados Unidos desde zo-
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sulta más claro de qué manera la metilación de ADN anormal nas rurales de Asia. Las mujeres que viven en zonas rurales de
reviste importancia en la carcinogenia. La metilación atípica de Asia tienen tasas de cáncer de mama que son casi un 80% más
los promotores de los genes reguladores del ciclo celular puede bajas que las observadas en las mujeres blancas en Estados Uni-
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ocasionar su silenciamiento y la aparición subsiguiente de cán- dos . Después de que tres generaciones de estas mujeres asiáti-
cer . Por ejemplo, las metilaciones inesperadas en la isla CpG cas vivan en Estados Unidos, su riesgo de cáncer de mama aumen-
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del receptor beta de ácido retinoico se han implicado en una fu- ta hasta el 80%, igual que el de sus vecinas de raza blanca.
sión de proteína que, se sabe, induce a la leucemia en el ser hu-
mano .
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Al parecer, los efectos hereditarios son más intensos en las Cáncer de próstata
neoplasias malignas de instauración inicial, las cuales son mu-
cho menos frecuentes que las neoplasias malignas de adultos. La incidencia de cáncer de próstata también muestra una varia-
En los adultos se considera que la contribución hereditaria al ción internacional clara y el riesgo entre los grupos de emigran-
desarrollo del cáncer es relativamente leve, excepto por de - tes tiende a acercarse a los niveles observados en el país adopta-
terminados tipos de cáncer familiar . De hecho, un estudio do al cabo de varias generaciones .
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combinado de más de 44.000 gemelos indicó que, sin duda, el
factor que más contribuía a la etiopatogenia de la mayor parte
del cáncer en los grupos de gemelos estudiados era el medio Cáncer de colon
ambiente .
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La acumulación prevista de mutaciones genéticas ha sido difícil
de demostrar en muchos tipos de cáncer aleatorios. El cáncer
Aire y cáncer colorrectal ha sido el mejor modelo para comprender la base
© Elsevier. Es una publicación MASSON. Fotocopiar sin autorización es un delito.
genética de las neoplasias. Aun así, la mayor frecuencia confor-
Cuando la concentración de contaminantes como los humos de me envejecen los individuos y las mutaciones genéticas implí -
escape de los automóviles y el humo del tabaco llegan al umbral citas no son suficientes para explicar este fenómeno. Las prue-
de producir irritación, los epitelios pulmonares tratarán de bas que indican que muchas lesiones precancerosas se originan
adaptarse realizando cambios en su expresión génica. Esto se lo- de forma simultánea en múltiples partes del tejido respaldan la
gra mediante cambios en el epigenoma, es decir, cambios en el idea de que los elementos ambientales producen fenómenos
estado de metilación de ADN para silenciar o activar los genes moleculares que afectan a los cambios genéticos en la etiología
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que sean necesarios. Por ejemplo, se utiliza la hipermetilación del de este trastorno .
promotor de P16 como un biomarcador de cáncer pulmonar y En 1967, Pitot y Jost identificaron inicialmente cambios en
se detecta en el esputo de fumadores hasta 3 años antes del diag- la expresión génica como una manifestación característica del
nóstico de cáncer . Durante mucho tiempo se ha relacionado el cáncer . El envejecimiento produce una metilación progresiva
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cáncer pulmonar con determinados carcinógenos identificados y un silenciamiento de un subgrupo de genes en tejidos norma-
(p. ej., 4-metilnitrosamino-1-(3-piridil)-1-butanona) y los ex- les y predispone a estas células normales a la transformación neo -
perimentos en seres humanos y en roedores han confirmado la plásica. Cuando una persona es expuesta durante un período a
interacción concreta entre carcinógenos específicos y la metila- nutrientes inadecuados (es decir, deficiencia de folato y metilo),
ción de promotor específico que provocan (p. ej., plutonio y me - la metilación de ADN simultáneamente silencia múltiples ge-
tilación de receptor de estrógenos) . Esto representa un ejem- nes. En la actualidad está demostrado que varios genes son si-
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plo de cómo la exposición a los contaminantes del aire lenciosos desde el punto de vista de la transcripción en las cé -
interacciona con los genes del epitelio pulmonar para incre- lulas cancerosas a causa de la metilación de la isla de CpG.
mentar la metilación y tener como resultado un elevado riesgo Los más característicos son p16, CDKN2A, CACNA1G, RB1,
de cáncer pulmonar. hMLH1, ER, MGMTM, N33, HIC1, TIMP3 y THBS1 43-45 .