Page 251 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XV. Antistolling in Nederland 239
frequenties van bloedingen in de studies van Hirsh werden door de Europese collega’s niet geloofd omdat dit haaks stond op de eigen ervaring. In hún trombosestudies waren VKA’s veilig gebleken. Alleen Leon Poller nam de Hirsh-data serieus en concludeerde dat er een interessant probleem voorlag!
Wat zou de oorzaak kunnen zijn? Poller was leverancier van een bepaald type voor stol- lingstests gebruikt tromboplastine dat werd bereid uit menselijke hersenen, en hij beweerde dat alleen zíjn type goed en betrouwbaar was. In Noord-Amerika gebruikte nagenoeg ieder- een Simplastin of andere commerciële reagentia die waren geëxtraheerd uit hersenen van het konijn. Simplastin als reagens had een normale stollingstijd (PT) van 11 tot 12 secon- den terwijl Pollers reagens een breder normaal traject had van 12 tot 15 seconden. Zowel in het laboratorium van Hirsh als dat van Poller werd voor antistolling gestreefd naar een PT- verhouding (PT voor plasma patiënt / gemiddelde PT voor plasma van gezonde vrijwilligers) uiteenlopend van 2.0 tot 3.0.22 Echter, toen zij de gemiddelde dosis warfarine bespraken die werd toegediend, bleek dat bij Hirsh 5,1 mg/dag te zijn, tegen 4,0 mg/dag bij Poller. Laatst- genoemde had net een meta-studie gedaan in het Verenigd Koninkrijk, de Verenigde Staten, Canada en Australië, en de gemiddelde dosis bleek in die landen sterk uiteen te lopen, name- lijk van 3 tot 8 mg per dag. Het had er de schijn van dat in de V.S. zwaarder werd gedoseerd omdat de in de V.S. gebruikte PT-test minder gevoelig was voor de meting van de werking van de OAC’s.
Hirsh en Poller besloten vergelijkende klinische studies uit te voeren naar de optimale dosering van VKA’s, waarbij in de stollingstest zowel Pollers tromboplastine als het com- merciële Simplastin werden gebruikt.23 Dit was het begin van een langdurige samenwerking tussen beiden, welke onder meer resulteerde in een lijvig boek Oral anticoagulants (1996) met daarin hun bijdrage: ‘Practical dosing considerations with warfarin, an optimal therapeu- tic range’.24
Hirsh was nieuwsgierig genoeg om uit te zoeken waar de (onterechte) voorkeur voor die- pe antistolling in Noord-Amerika vandaan kwam. Dit bleek te stammen uit 1954, de Wright- studie met 1013 patiënten. Indertijd werd in de laboratoria in New York gebruik gemaakt van zelf bereid tromboplastine uit menselijke hersenen, dat net als dat van Leon Pollers gevoe- lig was voor in de test gebruikte producten. Daarbij werd echter ten onrechte aangenomen dat het tromboplastine in de Wright-studie even gevoelig was als dat van Poller. De gevoe- ligheid neemt toe in de volgorde: Simplastin (konijn) < menselijke hersenen (Wright-studie) < menselijke hersenen (Poller-preparaat). Later werd de international sensitivity index (ISI) gebruikt om de gevoeligheid van de tromboplastines aan te duiden. Helaas is deze schaal omgekeerd aan de ‘gevoeligheid’: een hoog ISI-getal betekent een lage gevoeligheid (lage PT-verhouding), terwijl een laag ISI-getal overeenkomt met een hoge gevoeligheid. De ISI van Simplastin is ongeveer 2,3, die van het product uit menselijke hersenen (Wright-studie) ongeveer 1,3, en die van Pollers tromboplastine ongeveer 1,0 (zie ook § V.5).25
In de jaren 1970 schakelde men over op minder gevoelig tromplastine uit hersenen van het konijn, waardoor zwaardere antistolling moest worden toegepast om eenzelfde PT-ratio te verkrijgen! Deze ontdekking was een wijze les voor antistollers in Noord-Amerika. In Euro- pa werd dit toevalligerwijs vermeden. Poller was zo prominent van invloed met zijn trombo- plastine afkomstig van menselijke hersenen dat in het Verenigd Koninkrijk nagenoeg ieder- een zíjn preparaat gebruikte. In Nederland was Loeliger zich bewust van het feit dat uiteen- lopende tromboplastines konden leiden tot variabele protrombinetijden en dus antistollings- doseringen. Loeliger pareerde fluctuaties in reagentia door dit fenomeen fundamenteel te gaan onderzoeken in plaats van één nationale standaard vast te stellen die uiteindelijk toch weer