Page 273 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XVI. Erfelijkheid of omgeving in Leiden 261
invloedsferen: als het Jalta van de Nederlandse hemostase-wereld. Met twee prominente bio- chemici in Leiden en Maastricht zouden de verhoudingen natuurlijk heikel kunnen zijn. Maar dat was nimmer het geval, ook doordat men zich in Maastricht nimmer op de moleculaire genetica zou richten, zoals met ‘Jalta’ was afgesproken.9
Biochemicus Bertina maakte zich dus nieuwe technieken eigen, maar belangrijk was ook dat hij toegang had tot patiënten en vaak ook hun familieleden. Enerzijds bij hemofilie A en B waar draagsteronderzoek belangrijk was maar anderzijds ook bij trombosepatiënten waarbij soms ook familiaire componenten waren te onderkennen. In het begin van de jaren 1980 zou de ontdekking van de eerste patiënten met een erfelijke proteïne C-deficiëntie voor een doorbraak zorgen in het aantal keren dat de Leidse groep rond Bertina werd geciteerd.
In 1976 had Johan Stenflo de isolatie van een nieuw vitamine K-afhankelijk eiwit uit run- derplasma beschreven: proteïne C.10 Proteïne C kon proteolytisch geactiveerd worden door hoge concentraties trombine, en het product, dat geactiveerd proteïne C (of APC) wordt ge- noemd, verlengt de stollingstijd. Met andere woorden, APC werkt dus antistollend. Daarnaast waren er aanwijzingen dat geactiveerd proteïne C de afbraak van fibrine stimuleerde. Dit sug- gereerde dat proteïne C twee wegen van antistolling kent: het is zowel betrokken is bij de neerwaartse regulering van de fibrinevorming als bij de opwaartse regulering van de fibri- neafbraak. Gezien deze activiteiten werd verondersteld dat een erfelijk tekort aan proteïne C zou kunnen leiden tot trombose. Op dat ogenblik was het echter niet mogelijk de proteïne C-concentratie in plasma te meten, zodat deze hypothese niet kon worden getest. Vervolgens werd in Leiden een specifiek antiserum tegen proteïne C gemaakt dat kon worden toegepast voor de ontwikkeling van een immunologische bepaling voor proteïne C in plasma.
Onder Leidse trombosepatiënten werd nu al snel een patiënt met ongeveer 50% proteïne C gevonden, iets dat men in Leiden in een serie gezonde vrijwilligers nog niet was tegenge- komen. De vraag of het verlaagde proteïne C-gehalte erfelijk was én geassocieerd met trom- bose, werd vervolgens in detail onderzocht door André Broekmans.11 De Leidse groep werd in snelheid van publiceren afgetroefd - het kon niet altijd lukken - door John Griffin. Laatst- genoemde hebben we leren kennen als verbonden met Utrecht (o.a. Bonno Bouma).12 In 1983 werden de eerste drie Nederlandse families met veneuze trombose en proteïne C-deficiëntie beschreven in een Leidse publicatie in het toonaangevende tijdschrift New England Journal of Medicine.13
De resultaten stimuleerden onderzoek naar de vraag of deze pathway nog andere compo- nenten kende. Spoedig kwam er van buitenlandse groepen een bevestigend antwoord op deze vraag. In 1980 werd door Walker gevonden dat de werking van proteïne C versterkt kon wor- den door een cofactor, proteïne S genoemd.14 Kort daarna bleek de activering van APC door trombine aanzienlijk versterkt te kunnen worden door een cofactor die was gebonden aan de membraan van endotheelcellen. Deze factor werd door de ontdekkers Ch.T. Esmon en W.G. Owen trombomoduline genoemd.15 Trombomoduline is dus een cofactor voor trombine ter- wijl proteïne S een cofactor is voor geactiveerd proteïne C. Voornoemde publicaties markeren de uitbreiding van Bertina’s onderzoek naar de oorzaken van de erfelijke tromboseneiging, een aandoening die in de bevolking veel vaker voorkomt dan de erfelijke bloedingsneiging.
Met het bestuderen van de activiteiten van proteïne C kwam ook de regulering van het fibrinolytisch systeem in beeld, waarop de AZL-medewerkers samenwerking zochten met Victor van Hinsbergh en Frits Haverkate van het Gaubius Instituut. Dit onderzoek werd uitge- voerd door Nanneke de Fouw en leidde onder meer tot het belangrijke inzicht dat er een directe relatie bestaat tussen de snelheid van trombinevorming en de snelheid van t-PA-afhankelijke fibrine-afbraak (zie hoofdstuk XII). De verklaring hiervoor zou zijn, zo stelde De Fouw in