Page 305 - Bloedstollig en bloedingsneiging

XVIII. Van stollingscascade in vitro naar hemostase 293
De verklaring van deze paradox is dat de stollingscascades slechts een selectief deel van het bloedstollings- of beter bloedstelpingsproces (hemostase) representeren. Maar omdat het model zo simpel is verliest men gemakkelijk uit het oog dat het een beperkte metafoor is. Zeker, de gangbare stollingstesten hebben hun nut. Ze zijn van belang voor het evalueren van de oorzaak van een verhoogde bloedingsneiging. Een PT of aPTT is van nut als we te maken hebben met een patiënt met bloedingsneiging en willen uitzoeken of de oorzaak ervan ligt in het ontbreken van een bepaalde stollingsfactor. Voorts zijn deze en aanvullende testen van nut voor het instellen van een therapie.
Stollingstesten vertellen iets over de toestand van de bloedstollingscomponenten. Wan- neer we dit voor ogen houden begrijpen we het bovenstaande citaat van Gwyn MacFarlane, waarmee we dit hoofdstuk openden. Dit citaat verwoordt de tegenstelling tussen de laborato- riumwerker die aan de hand van stollingstesten bloedingen bij patiënten probeert te verklaren en de sceptische clinicus die weet dat de uitslag van een stollingstest niet dwingend overeen hoeft te komen met wat de arts bij de patiënt waarneemt. Op basis van de waarneming van één enkele ‘zwarte zwaan’ valt het te legitimeren dat de stelling dat alle zwanen wit zijn kan wor- den verworpen. De sceptische clinicus zal dan concluderen dat ‘... these factors, co-factors, activators and inhibitors are probably artefacts or mere figments of the imagination’.6 De ziektegeschiedenis / anamnese van de patiënt is voor een juiste diagnose van cruciaal belang; stollingstesten zijn daarbij een bruikbaar hulpmiddel maar zeker niet alles bepalend.
Een tweede zwakte van het oude cascademodel voor bloedstolling was dat het geen directe verklaring gaf voor het ontstaan van trombose (overigens, een meer aangeklede, moderne versie van de stollingscascade kan in sommige gevallen wel degelijk verklarend en bruikbaar zijn, bijvoorbeeld bij proteïne C- of S-deficiëntie, of antitrombinedeficiëntie). Nu was de biochemische stollingscascade natuurlijk niet het enige onderwerp dat werd bestudeerd; het was duidelijk dat ook bloedplaatjes in het ontstaan van bloedstolsels cruciaal zijn (zie de hoofdstukken VIII-Amsterdam en IX-Utrecht). Maar vanaf het begin van de jaren tachtig van de vorige eeuw kwam er nog een nieuw onderzoeksveld bij, dat de rode draad vormt van dit hoofdstuk: de studie van de endotheelcellen van het vaatsysteem in het kader van de bloedstolling. Werd tot die tijd de vaatwand meer gezien als een mechanische container, nieuwe kweektechnieken maakten het mogelijk de bijdragen van de endotheelcel meer in detail te bestuderen. Bekend was al wel dat het vaatwandendotheel de von Willebrand-factor (VWF) produceerde.7
Dat endotheel nauw is verknoopt met de werking van de stollingscascades werd bijvoor- beeld duidelijk met de ontdekking van een ‘modulator’ in 1982, welke trombomoduline werd genoemd.8 De ontdekkers van dit regulerend molecuul waren Charles T. Esmon en Whyte G. Owen, die het aantroffen op endotheelcellen in het kader van hun onderzoek naar proteïne C. Dit laatste eiwit moet eerst geactiveerd worden om antistollend / antitrombotisch actief te kunnen zijn. Zij lieten zien dat om een functioneel proteïne C activeringscomplex te verkrij- gen dus een cofactor nodig was: het trombomoduline.9 Het opmerkelijke van hun werk was drieërlei. In de eerste plaats wisten zij de activering van proteïne C op te helderen; ten tweede lieten ze zien dat het stolselvormende enzym trombine erbij betrokken is; en ten derde dat deze activering zich afspeelt op het oppervlak van de endotheelcel. De cofactor die Esmon en Owen hadden gevonden was daadwerkelijk een regulerend molecuul dat de fysiologische functie van trombine omzette van stollend naar antistollend.
De ontdekking van trombomoduline paste in een schema waarin duidelijk werd dat de bloedstolling meerdere dimensies kent: de stollingsfactoren van de extrinsieke en de intrin- sieke stollingscascades; reguleringsfactoren; bloedplaatjes; en endotheelcellen. De beperkt-