Page 33 - Bloedstollig en bloedingsneiging

II. Kliniek ontmoet laboratorium 21
de longen van een konijn daartoe bijzonder geschikt was. Wanneer hij een deel longextract en een gelijk deel gedecalcificeerd normaal plasma bij elkaar voegde, en dit na een korte incu- batietijd bij 30°C recalcificeerde, dan registreerde hij een stollingstijd bij normaal bloed van slechts enkele tientallen seconden. De concentratie van het tromboplastine in het longextract was zo hoog dat de reactietijd ogenschijnlijk onafhankelijk was van de hoeveelheid trombo- plastine in het longpreparaat. Dus kon geconcludeerd worden dat het protrombine de enige variabele was. Quick veronderstelde voorts dat bij verdunning van normaal bloedplasma de graad van die verdunning in een vaste relatie stond met de verlenging van de protrombine- tijd. Met de ‘protrombinetijd’ was volgens hem dus een maat voor de protrombineconcen- tratie gevonden. Hij kreeg geen gelegenheid om langer in New York te blijven en zocht zijn heil ten slotte op de afdeling Biochemie van de medische faculteit van Marquette University (Milwaukee, WI).
Een klein decennium later ontdekte Quick dat wanneer een plasmamonster gedurende lange tijd in de vriezer werd bewaard, dit resulteerde in een langere stollingstijd zoals geme- ten met zijn protrombinetest. En dat terwijl bekend was dat protrombine temperatuurstabiel was. Klaarblijkelijk, zo concludeerde Quick, is de bloedstolling afhankelijk van een nog niet onderkende instabiele factor die bij langdurig invriezen verloren gaat.10 Later zou deze entiteit Factor V worden genoemd. Daarmee was een eerste stap gezet naar een lange rij additionele stollingsfactoren. Quick zou zich daarbij ontplooien als een fanatiek onderzoeker die de door hem ontwikkelde methoden met hand en tand zou verdedigen als zijnde de beste, niet in de laatste plaats daarbij geholpen door het feit dat hij een goed schrijver was zodat hij zich wist te verdedigen.11
II.2 Direct werkende stollingsremmers: heparinen
Tot op heden hebben we slechts gesproken over het stollen van bloed. Maar onderzoekers hadden aan het begin van de 20ste eeuw ook tal van anticoagulanten ontdekt. In het boek van Morawitz uit 1905 wordt al een heel scala van dergelijke middelen opgesomd, variërend van peptonen en bloedzuigerextracten tot zogeheten antitrombines.12
Eén van de stoffen die de bloedstolling remt langs directe weg is heparine, terwijl indirect werkende agentia bestaan uit oraal ingenomen stollingsremmers (vide infra).13 De ontdekking van heparine in 1916 was een toevalstreffer. William H. Howell, hoofd Fysiologie van Johns Hopkins University in Baltimore, was bezig met de isolatie van weefseltromboplastines uit orgaanextracten. Zijn medewerker Jay McLean diende daarvoor extracten te bereiden uit her- senen, hart en lever. Laatstgenoemde nam waar dat, wanneer de monsters werden bewaard, het stollingsbevorderende vermogen van die extracten in de tijd afnam. Verrassenderwijs vond hij dat de oudste batches de stollingstijd niet meer niet verkortten maar deze juist verlengden. Klaarblijkelijk zat er ‘onder’ de stollingsbevorderende eigenschap een stollingsremmend ver- mogen in bloed. Er is naderhand een fikse prioriteitsstrijd ontbrand tussen Howell en McLean over wie het direct werkende anticoagulans nu feitelijk had ontdekt. In het begin van de jaren 1940 ontketende McLean een ware campagne om prioriteit voor de ontdekking van heparine te claimen.14 Biochemici zoals Charles H. Best (Canada; bekend van het isoleren van insuli- ne) zuiverden het preparaat, dat inmiddels heparine werd genoemd. Ook in Zweden werd het gezuiverd en in 1937 vond in dat land de eerste klinische toepassing ervan plaats.15
Heparine bleek een polyzwavelzuurester van mucoïtine te zijn. De eenheden van dit zeer grote polymeer bestaan uit glucosamine en glucuronzuur, gebonden aan zwavelzuurgroepen. Door het grote aantal sulfaatgroepen is het heparine sterk negatief geladen, waaraan het gro-