Page 34 - Bloedstollig en bloedingsneiging

22 Bloedstolling en bloedingsneiging
tendeels zijn werking ontleent. Dit echter alleen bij aanwezigheid van serum, zoals door Quick in 1944 werd vastgesteld. Daarom werd verondersteld dat heparine samen met een serumfac- tor (uit de albumine-fractie van bloed) een anticoagulatieferment vormt.16
Na intraveneuze toediening bezit heparine een vrijwel onmiddellijke werking maar heeft het een betrekkelijk korte werkingsduur (ca. 4 uur). Het aantrekkelijke aan heparine was dat er snel een zeer goed antidotum voorhanden was. Met protamine-sulfaat is het effect van de ‘bloedverdunner’ heparine direct op te heffen. Omdat de heparinebereiding uit runderlongen kostbaar was, richtte men zich op soortgelijke, semi-synthetisch bereide stoffen, welke wor- den samengevat als heparinoïden.17
II.3 Indirect werkende stollingsremmers: vitamine K antagonisten
In de tweede helft van de jaren dertig van de vorige eeuw bestudeerde de Amerikaan Karl Paul Link de oorzaak van een stollingsziekte (een bloederziekte) bij vee uit zijn regio.18 Wanneer het vee ziek werd, trad er eerst een periode op van zo’n veertien dagen waarin het bloedstol- lingsvermogen van de dieren achteruit ging, terwijl weer twee tot vijf weken later de dieren stierven aan interne bloedingen. Nu was sweet clover hay daar een gewaardeerd voedsel voor het vee. Het vermoeden was nu dat de ernstige bloederziekte bij het vee werd veroorzaakt door bederf van dat voedsel waarbij stoffen vrijkomen die de bloedstolling remmen.
De chemische oorzaak van de waargenomen ziekte kon alleen dan opgespoord worden indien Link over een test beschikte om extracten en geïsoleerde stoffen op hun bloedstollings- remmende activiteit te onderzoeken. Als proefdieren gebruikte hij konijnen en de Quick-test werd daarop aangepast. De chemische stof die Link isoleerde en die in het konijn aanleiding gaf tot bloedingen, noemde hij dicumarol omdat het verwantschap had met cumarine, dat in 1938 was geïsoleerd als de aangenaam geurende stof in onder meer klaver. Gevonden werd dat dicumarol een antagonist is van vitamine K (de K van Koagulation, stolling).
Bij een zoektocht naar nog actievere bloedstollingsremmende stoffen stuitte Link op een stof die hij warfarine noemde, naar WARF, Wisconsin Alumni Research Foundation, de organisatie die zorgdroeg voor de bescherming van het intellectuele eigendom van de onderzoekers van de Wisconsin University, en ‘-arine’ vanwege de relatie tot cumarine. Omdat warfarine fatale interne bloedingen veroorzaakt, werd het middel gebruikt om ratten te verdelgen. Maar het zou ook klinisch nuttige toepassingen vinden.
Gedurende de periode 1940-1942 kwam warfarine in handen van clinici die onderzochten of het klinische kon worden gebruikt als antistollingsmiddel. Bedenk dat heparine een goed anticoagulans was, maar met een betrekkelijk korte werkingsduur.
De geschiktheid van dicumarol-achtige middelen - dat wil zeggen de indirecte anti- coagulantia - berustte voor een belangrijk deel op het feit dat de antistollingswerking ervan ongedaan kan worden gemaakt door vitamine K toe te dienen. Vitamine K was gemakkelijk voorhanden. Het komt in de natuur voor als fyllochinon (vitamine K1) in plantenbladeren en als menachinon (vitamine K2) dat wordt gevormd door bacteriën. Omdat dicumarol-achtige middelen werkzaam zijn op vitamine K dat op zijn beurt noodzakelijk is voor de bloedstolling, wordt dit de indirecte route van antistolling genoemd.21
Het oplossen van stolsels als anticoagulans
Het afbreken van een bloedstolsel wordt fibrinolyse genoemd. In het midden van de 20ste eeuw werd duidelijk dat in het lichaam een continu proces aan de gang is van stolselvorming (fibrinevorming) en stolselafbraak (fibrinolyse). In een fysiologische situatie is er een aan- houdend evenwicht tussen beide tegengestelde processen maar in een pathologische situatie