Page 334 - Bloedstollig en bloedingsneiging

322 Bloedstolling en bloedingsneiging
was Rosing daar al twee keer geweest en Griffin suggereerde dat ze in Maastricht aan APC zouden moeten gaan werken. Rosing cum suis zouden dan de factor V-expertise inbrengen en Griffiths groep de expertise over APC alsmede de kennis over proteïne S, een cofactor van APC. Deze suggestie werd in Maastricht opgepikt. De gehanteerde benadering was nagenoeg hetzelfde als wat ze eerder altijd al hadden gedaan: substraat factor V en cofactor proteïne S nemen, een fosfolipidemembraan en het enzym APC erbij en kijken wat er gebeurt. Hoewel factor V een vervelend eiwit was om te isoleren, hadden verbeteringen in de apparatuur veel van de hindernissen geslecht.
De financiering van biomedisch natuurwetenschappelijk onderzoek rechtstreeks van- uit het onderwijsministerie (eerste geldstroom) werd steeds moeilijker, en de tweede geld- stroom (NWO) werd daarom belangijker. Aangezien Coen Hemker een grote NWO- programmasubsidie wist binnen te halen kwam er weer samenwerking tussen leermeester en voormalig ‘leerling’ Rosing. Inmiddels had Björn Dahlbäck (Lund, Zweden) APC-resistentie ontdekt als één van de belangrijkste risicofactoren voor veneuze trombose. De eerste rap- portages daarover waren niet erg concreet maar wel was duidelijk dat bij mensen met APC- resistentie het antitrombotisch APC in het bloed niet erg goed functioneerde. Dahlbäck sugge- reerde dat dat kwam doordat bij díe mensen een cofactor ontbreekt, welke anders zou moeten zijn dan het al bekende proteïne S, want die cofactor bleek bij die patiënten normaal. Daar- mee werd het voor de groep rond Rosing allemaal wat te complex en werd er rond 1993 in Maastricht niets gedaan aan APC-resisentie.
In november 1994 ontdekten Bertina et al. dan dat APS-resistentie het gevolg was van een mutatie in het gen voor bloedstollingsfactor V, door de Leidenaren factor V-Leiden gedoopt. Bertina’s biochemisch programma kreeg toen een vervolg met de rol van APC-resistentie bij trombose als aangeboren risicofactor, bij gebruik van orale anticonceptie (oral contraception of OC) en met name bij pillen van de derde generatie als verworven risicofactor.
Op een congres in Bilbao sprak Suzette Béguin met Bjorn Dahlbäck over de rol van geac- tiveerd proteïne C, waarvan hij net de werking op factor V en VIII had onderzocht. ‘Als je ge- lijk hebt dan moet het eiwit APC de trombinegeneratie remmen!’, zo stelde Béguin en ze was van plan om dat na haar vakantie uit te zoeken. Suzette zou het benodigde APC van Dahlbäck toegezonden krijgen. Tijdens de vakantie van Suzette vertelde Hemker dit idee, zonder haar medeweten, aan Rosing, die de TG-test meteen uitprobeerde bij bloed van APC-resistenten. Hij vond toen ook de verhoging van de trombinegeneratie als gevolg van de anticonceptiepil. Dát de pil invloed heeft op de trombinegeneratie hadden Hemker cum suis overigens al eerder gepubliceerd. Dat was gedaan door de endogene trombine potentiaal (ETP) te berekenen, de tijdintegraal van de trombinevorming.17
Afb. XIX.3
Relative risk of venous thromboembolism of women using oral contraceptives
RR = Relative risks for VTE compared to non-users of OC reported in literature.
Wanneer APC wordt toegevoegd aan normaal plasma dan remt dit de trombinegeneratie en verlaagt dus de kans op trombose. Rosing cum suis vonden dat TG minder wordt geremd in geval van plasma afkomstig van heterozygote en homozygote dragers van de factor V-Leiden
Incidence
Relative Risk for VTE
Women not using OC
∼ 0.5/10,000 year
1.0
Women on 2nd generation OC
∼ 1.6/10,000 year
3.2-3.5
Women on 3rd generation OC
∼ 3.5/10,000 year
4.8-9.1