Page 64 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

20 GENÉRALITÉS SUR LES MÉDICAMENTS ANTTTUMORAUX

4.2.2. Rôle du système ubiquitine/protéasome
Le protéasome intervient dans le contrôle de l'activité générale du cycle cellulaire. C'est
un complexe de protéases multicatalytiques chargé d'effectuer la dégradation ATP-
dépendante des protéines de transduction du signal, et surtout celles du cycle cellulaire:
cyclines B et E, p53, p21, etc.
Cette voie de dégradation comporte deux étapes essentielles (figure 11) :
1) Formation d'un complexe covalent ubiquitine!protéine (ou« ubiquitinylation »)
Petite protéine de 76 amino-acides, l'ubiquitine requiert l'intervention séquentielle de
plusieurs enzymes avant de se complexer à la protéine cible :
-- fixation de l'ubiquitine (Ub) sur une enzyme d'activation (E1);
- transfert vers une enzyme de conjugaison (E2) ;
- intervention d'une troisième enzyme (E3), ou ubiquitine ligase, possédant un rôle dans
la reconnaissance du substrat.
2) Dégradation du complexe par le protéasome : la chaîne polyubiquitine libérée est
recyclée après dépolymérisation enzymatique.
E1
) _zyme de dépolymérisation
ArP {@
E1-ub

E2-ub

polyubiquitine
Protéine activée Complexe
-- { +
(substrat) protéine/ubiquitine peptide
Protéasome
Figure 11 : Système protéolytique ubiquitine/protéasome

5. HYPOXIE, ANGIOGENÈSE, MÉTASTASES
Rencontrée dans bon nombre de tumeurs, l'hypoxie (ou diminution de la pression par-
tielle en oxygène) s'oppose à l'action des radiations ionisantes, mais également aux
effets de la chimiothérapie : en freinant la croissance cellulaire, elle limite l'efficacité des
agents antitumoraux, lesquels n'agissent que sur des cellules en division. D'autre part,
l'hypoxie est génératrice de la mise en place d'une néovascularisation ainsi que de dis-
séminations de cellules tumorales par voies sanguine et lymphatique. Le processus
métastatique est responsable, en grande partie, de l'échec de nombreux traitements
antitumoraux.

5.1. FORMATION DE NÉOVAISSEAUX (ANGIOGENÈSE)
L'angiogenèse est un processus physiologique, activé en certaines circonstances (cycle
menstruel, lésions vasculaires suite à des ischémies, des traumatismes, des inflamma-