Page 66 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

22 GENÉRALITÉS SUR LES MÉDICAMENTS ANTTTUMORAUX

5.1.2. Dégradation de la matrice extracellulaire
Après activation des cellules endothéliales par des facteurs angiogéniques, la néovas-
cularisation ne peut se développer qu'après protéolyse de la matrice extracellulaire sous
l'influence de diverses enzymes :
sérine protéases : plasmine, uPA (urokinase Plasminogen Activator) ;
- cystéine protéases : cathepsines B et L ;
- aspartyl protéase : cathepsine D ;
- endopeptidases à zinc : les MMP (Matrix Metallo Proteinases) sont les enzymes les
plus impliquées dans l'action protéolytique de la matrice. Elles sont classées en diver-
ses catégories selon leur substrat : collagénases (MMP-1, -8 et - 13), gélatinases
(MMP-2 et -9), stomélysines (MMP-3 et -7), matrilysines (MMP-10, -11 et -12).
5.1.3. Régulation de l'angiogenèse
De nombreux systèmes participent à cette régulation, parmi lesquels il est à citer l'ATP
synthase vasculaire, diverses cytokines (TNF-a, IL-1), les interactions intégrines-MMP,
ou l'intervention des TIMPS (Specific Tissue Inhibitors of MetalloProteinases), protéines
endogènes inhibant la fonction des MMP.
Dans les cellules saines, il existe normalement un rétrocontrôle : ainsi les MMP clivent
le plasminogène en angiostatine, cette dernière bloquant le processus d'angiogenèse
par effet inhibiteur de l'ATP-synthase présente à la surface de la cellule vasculaire.
En 2002, il a été mis en évidence l'effet anti-angiogénique de l'association entre une
protéine de la matrice extracellulaire (tumstatine) et l'intégrine a,[ ; à l'inverse, les com-
plexes entre cette même intégrine et l'angiostatine ou l'endostatine ont des propriétés
pro- angiogéniques.
Lors d'affections tumorales, les cellules endothéliales sont libérées en grand nombre
dans la circulation sanguine et se développent sous l'influence du VEGF. D'autre part,
les cellules tumorales sont capables de libérer la protéine p22 qui freine la néovas-
cularisation, de façon à organiser la croissance de la métastase et aboutir à une tumeur
secondaire.

5.2. ROLE DU FACTEUR NUCLÉAIRE NF-xB
le NF-icB est un facteur de transcription inductible favorisant l'expression d'une multi-
tude de gènes codant pour diverses substances (cytokines et leurs récepteurs, molé-
cules d'adhésion cellulaire, facteurs de croissance, enzymes ..., cf. figure 12). Une acti-
vation du NF-xB est souvent rencontrée dans les tissus cancéreux et constitue un
élément de mauvais pronostic : il intervient à la fois dans l'angiogenèse et la dissémina-
tion métastatique.
Dans la plupart des cellules, NF-B est présent dans le cytoplasme sous forme de
complexe avec une protéine inactivatrice lxB. Sous l'action d'une kinase spécifique (IKK),
lxB est phosphorylée, puis dégradée par le système ubiquitine/protéasome (cf. 4.2.2.).
Le NF-B libéré subit une translocation vers le noyau, et se fixe sur l'élément de réponse
nucléaire (NRE) : il en résulte la synthèse de nombreux transcrits.