Page 63 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

1. CIBLES DES AGENTS ANTTTUMORAUX 19

4.2.1. Régulateurs des transitions du cycle cellulaire
Les éléments clés des événements majeurs du cycle cellulaire sont des enzymes à acti-
vité protéine kinase, les Cdk (Cyclin dependent kinases), elles-mêmes régulées par deux
types de mécanismes :
- d'une part, des réactions de phosphorylation/déphosphorylation ;
- d'autre part, l'association avec des protéines activatrices, les cyclines.
4.2.1.1. RÔLE DES ASSOCIATIONS CDK/CYCLINES
La spécificité d'action de chaque Cdk provient de la cycline à laquelle elle est associée.
À titre d'exemples :
- l'association Cdk 6/cycline D intervient au point de restriction R ;
- l'association Cdk 2/cycline E intervient pendant la transition G,/S.
Sous l'action de signaux provenant des facteurs de croissance, Cdk 4 et cycline D
s'associent, ce qui permet ensuite la formation du complexe entre cycline E et Cdk 2
(cf. schéma 3). Cette dernière association entraine la phosphorylation de la protéine Rb
(Rétinob/astome), puis la libération du facteur de transcription E2f: il en résulte l'activa-
tion de l'expression des gènes nécessaires à la division (phase S).
La protéine p53, surexprimée par la cellule quand l'ADN est endommagé, inhibe via
p21 l'association entre cycline E et Cdk 2, interdisant la poursuite du cycle cellulaire.
Ceci protège les cellules tumorales de l'apoptose provoquée par les radiations ionisantes
et la chimiothérapie.
4.2.1.2. RÔLE DES PHOSPHATASES CDC25
Chez l'Homme, trois phosphatases Cdc25A, B et C sont connues : ces enzymes sont
capables de déphosphoryleret d'activer les complexes Cdk/cyclines. En d'autres termes,
Cdc254 permet le passage G,-S (activation du couple Cdk 2-cycline E), alors que
Cdc25B autorise la transition G,-M (activation du couple Cdk 1-cycline B). Cdc25A et
Cdc25B sont surexprimées dans de nombreux cancers: l'inhibition de l'activité phospha-
tase de Cdc25B bloque l'activation des Cdk qui permettent à la cellule d'entrer en mitose.
signal (ex: facteur de croissance)

%

Schéma 3