Page 65 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

1. CIBLES DES AGENTS ANT7TUM ORAUX 21

tiens). Dans le cas d'une tumeur solide, il s'agit d'un mécanisme favorisant le dévelop-
pement de métastases et caractérisé par la création d'un vaisseau apportant les nutri-
ments nécessaires à la multiplication de la cellule tumorale.
Il s'agit d'un phénomène complexe impliquant de nombreux facteurs (cf. schéma 4).

5.1.1. Facteurs angiogéniques
5.1.1.1. FACTEURS DE CROISSANCE
Les VEGF-A à D (VascularEndothelial Growth Factor) interviennent par l'intermédiaire de
trois récepteurs tyrosine kinases (VEGFR-1 à 3); le rôle le plus important dans l'organi-
sation des cellules endothéliales en microcapillaires est attribué au VEGF-A et au
récepteur VEGFR-2, alors que le système VEGF-C/VEGFR-3 gouverne surtout le déve-
loppement du système lymphatique (lymphangiogenèse).

libération de facteurs de croissance dégradation de la matrice au
contenus dans la matrice - voisinage de la cellule endothéliale
synthèse des MMP
stimulation de la j
synthèse des intégrines
i multiplication des
cellule cellules endothéliales néovascularisation
endothéliale
facteurs de
0 ,ro;=

cellule
tumorale métastases
Schéma 4

5.1.1.2. FACTEUR DE L'HYPOXIE : HIF (HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR)
Ce facteur existe sous forme hétérodimérique (HIF1a et HIF1B) : seul le HIF1a est sen-
sible au taux d'oxygène et contrôle de nombreux gènes permettant à la cellule de s'adap-
ter à des conditions hypoxiques (synthèse d'EPO, stimulation des enzymes glycolytiques
et des transporteurs de glucose, stimulation de la NO synthase, etc).
5.1.1.3. AUTRES FACTEURS
Parmi les événements favorisant l'angiogenèse, il est à signaler:
- l'angiopoiétine-1, se liant au récepteur tyrosine-kinase Tie2, et agissant de façon
complémentaire au VEGF ;
- le rôle des intégrines, parmi lesquelles av~3, surexprimée dans les cellules endothé-
liales vasculaires, et intervenant dans l'adhésion cellulaire et les réponses migratoires ;
- la surexpression de Bcl-2, agissant de façon synergique avec l'hypoxie et entraînant
une augmentation du taux d'uPAR (urokinase Plasminogen Activator Receptor).