Page 58 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16 GENÉRALITÉS SUR LES MÉDICAMENTS ANTTTUMORAUX

Tableau 2: Comparaison des voies respectives d'activation des protéines Ras et Rho
MAPkinase
stimulus protéine liant le GTP
terminale
Ras: F. de croiss. -+ Ras b Rai -+ MEK -+ ERK
Rho: cytokines -+ Rac/Cdc42 3 MEKKs -+ MKKs -+ JNK/p38

3.2.2. Voies de signalisation impliquant des messagers seconds
lipidiques
3.2.2.1. PHOSPHOLIPIDES
Le phosphatidyl inositol-4,5-bis-phosphate membranaire (PIP2), fournit trois messagers
seconds possédant des rôles importants dans la signalisation cellulaire (schéma 2) :
Facteur de croissance

....c::::L
activation
de la PKC

mobilisation
du Ca'à parirdu RE
activation de la PKB
Schéma 2

- Son hydrolyse par la phospholipase C (PLC), libère de l'inositol 1,4,5-tris-phosphate
(IP3) et du diacylglycérol (DAG). Ce dernier est un puissant activateur de la protéine
kinase C (PKC) : l'activation de cette protéine ubiquitaire se traduit par sa transloca-
tion depuis le cytosol vers la membrane plasmique. La PKC est impliquée dans le
déroulement de la prolifération et de la différenciation cellulaires, ce qui explique que
des taux élevés de cette enzyme soient retrouvés dans de nombreux cancers (leucé-
mies, mélanomes, tumeurs du sein, du côlon, de la prostate ou du poumon) : il existe
souvent une forte corrélation entre le niveau de l'activité enzymatique et le potentiel
métastatique de la tumeur associée.
L'IP3 entraîne une mobilisation du calcium à partir du réticulum endoplasmique.
l'augmentation du taux de Ca++ cytosolique est alors responsable de l'activation
d'enzymes calcium-dépendantes (protéines kinases, protéines phosphatases).
Enfin, la phosphorylation sur la position 3 de l'inositol par la phosphatidyl inositide-3-
kinase (PI3K), se traduit par la formation de phosphatidyl inositol-3,4,5-tris-phosphate
(PIP3), qui est un puissant activateur de protéine-sérine/thréonine kinases, et en par-
ticulier de la protéine kinase B (PKB).