Page 53 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Schéma 1

De nombreuses protéines (réceptrices et non réceptrices) sont impliquées dans les
voies de signalisation cellulaire.

3.1. RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES
3.1.1. Récepteurs possédant une activité tyrosine kinase
intrinsèque (RTK)
Les RTK, dont de très nombreuses familles ont été identifiées, sont d'importants régu-
lateurs de la signalisation contrôlant à la fois la croissance, la différenciation et le méta-
bolisme cellulaires. Ces récepteurs sont dotés de deux fonctionnalités qui leur permet-
tent d'une part la reconnaissance du signal extracellulaire, et d'autre part, la transmission
directe de l'information à la cellule.
En règle générale, les tyrosines kinases réceptrices membranaires (RTK) ont pour
ligands préférentiels des facteurs de croissance polypeptidiques : ces protéines,
chargées d'harmoniser le développement cellulaire, sont normalement dégradées dans
la cellule saine à la fin de la phase de croissance.
Alors que dans la cellule saine, le cycle cellulaire est désactivé, il en est tout autrement
dans la cellule tumorale : il a été mis en évidence en 2001 que l'expression d'une protéine
(RGS-PX1) maintenait en activité les récepteurs aux facteurs de croissance, quel que
soit l'état de maturité cellulaire.
Diverses protéines kinases présentant une activité dérégulée peuvent être à l'origine
de maladies cancéreuses et constituent donc des cibles thérapeutiques potentielles.
Quelques exemples sont donnés ci-après.
-- Certaines protéines, coexprimées avec le récepteur de l'EGF sont capables d'exercer
une action synergique vis-à-vis de la réponse mitogène déclenchée par l'EGF lui-
même. Ainsi, la protéine transmembranaire c-ErbB2, caractérisée par une forte homo-
logie avec EGFR est surexprimée dans de nombreuses tumeurs humaines.
- D'une façon comparable, la surexpression des protéines de la famille c-Src est asso-
ciée à un grand nombre d'affections tumorales et peut agir synergiquement avec le
récepteur dans son activité oncogène.
- La leucémie myéloïde chronique (LMC) est caractérisée par une anomalie génétique
acquise : dans les cellules CD34+, la proximité de deux gènes (Ber et Ab/) est favora-
ble à une translocation en un gène de fusion Bcr-Abl. La protéine correspondante,
Bcr-Abl présente une très forte activité tyrosine kinase, responsable de la transforma-
tion maligne.