Page 52 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10 GÉNERALITÉS SUR LES MEDICAMENTS ANTTTUMORAUX

de ses récepteurs normaux, et donc de s'opposer à la mise en route de la machinerie
apoptotique par l'intervention des récepteurs improductifs.
• Les récepteurs improductifs DcR fixent le ligand, mais demeurent incapables
d'assurer la transduction du signal ; ils « piègent » le ligand TRAIL et le détournent des
récepteurs productifs.
2.2.4.2. EFFECTEURS ANTI-APOPTOTIQUES
De multiples signaux intracellulaires peuvent interférer avec le déclenchement de la mort
cellulaire et font partie des mécanismes les plus efficaces de résistance multiple aux drogues.
• La surexpression de Bcl-2 (ou d'autres membres de la même famille tels que Bcl-xL,
ou Mcl-1) est retrouvée dans diverses leucémies et tumeurs solides. Toutefois, certaines
associations hétérodimériques (Bcl-2/Bad, Bcl-2/Bax) ont un effet neutralisant à l'égard
des propriétés anti-apoptotiques de Bcl-2.
• Des protéines tumorales, dites de choc thermique (HSP : Heat Shock Proteins) ont
également des effets inhibiteurs vis-à-vis de l'apoptose.
Quelques médiateurs anti-apoptotiques sont rassemblés dans la figure 4.

"Heat Shock Proteins"
IAPs
• HSP-27 (lnhibitory
• HSP.70 of Apoptosis
Protéines de la • HSP-9O Proteins)
famille Bcl-2
• NAIP (neuronaD)
• Bcl-21 1 • XIAP(X-/inked)
·-LAP-I
·Bel-xL1 a
.aa, l f ·c-IAP-2
([7z ze ] • survivine
L APOPTOSE
"immoralisation"
Figure 4 : Signaux de survie des cellules tumorales

3. MESSAGERIES CELLULAIRES
Deux catégories de réactions biochimiques gouvernent la vie cellulaire :
les unes correspondent à la production et au stockage de l'énergie métabolique ;
- les autres assurent le maintien et l'expression de l'information génétique.
En régie générale, les effecteurs de la signalisation sont des protéines à activité enzy-
matique de type kinase. La transmission du signal entre deux effecteurs A et B
(schéma 1) se fait par transfert d'un résidu phosphate, en présence d'ATP.
- au repos, A est inactivé par un régulateur bloquant le site enzymatique ;
-- l'activation s'effectue par départ du régulateur: le site kinase libéré peut alors phos-
phoryler l'effecteur B. Il en résulte une cascade de phosphorylations : l'étape ultime
correspond à la migration (ou translocation) d'une protéine activée dans le noyau, puis
à sa fixation sur un gène cible dont elle régule la transcription.