Page 56 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

14 GENÉRALITES SUR LES MÉDICAMENTS ANTTTUMORAUX

Des dérégulations de cette voie de signalisation Jak/Stat conduisent, par exemple, à
une hématopoïèse anarchique : de nombreuses leucémies sont associées à une activa-
tion constitutive de cette voie.
Il existe des coopérations entre la voie Jak/Stat et d'autres voies de signalisation :
ainsi, la fixation des facteurs de croissance (EGF, PDGF, GM-CSF) sur leur RTK active
le système Jak1/Stat 1a et stimule la transcription du gène c-Fos.

3.1.3. Récepteurs couplés à d'autres activités enzymatiques
Une activité sérine/thréonine kinase caractérise les récepteurs de la famille des facteurs
de croissance transformants B (TGF-B). Vis-à-vis de la prolifération tissulaire, deux pro-
priétés contradictoires peuvent être observées :
à l'état physiologique, les TGF-B ont un effet protecteur pour les tissus sains, par
inhibition de la croissance cellulaire ;
- en revanche, ces facteurs de croissance favorisent la production de la matrice extra-
cellulaire et possèdent donc une action inductrice de métastases lors de processus
cancéreux invasifs.

3.2. AUTRES PROTÉINES INTRACELLULAIRES
De nombreuses protéines cytoplasmiques ou nucléaires participent au processus de
transduction du signal, de façon directe ou indirecte. Parmi celles-ci :
- des adaptateurs protéiques (tels que Grb2) ne possédant aucune activité intrinsèque,
mais dont le rôle est d'assurer un pontage entre deux effecteurs enzymatiques ;
- des échangeurs de nucléotides guanyliques, protéines douées d'une activité
GTPase;
- le facteur nucléaire NF-KB.

3.2.1. Famille des protéines liant le GTP
• Protéines Ras (Rat sarcoma)
Trois membres de la famille Ras (H-, N, et K-Ras) sont des éléments majeurs de la
voie ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase) : cette voie de signalisation com-
prend une cascade de kinases (figure 7) et constitue l'une des voies les plus impli-
quées dans les processus de prolifération cellulaire induite par les facteurs de crois-
sance.
À l'état non activé, la protéine Ras est associée à une molécule de GDP ; l'activation
est réalisée grâce à un échangeur de nucléotides guanyliques et correspond au com-
plexe Ras-GTP. L'hydrolyse par une GTPase permet le retour à la forme inactive.
Des mutations des gènes ras sont observées dans de nombreux cancers humains
(côlon, pancréas ...), et se traduisent par une inhibition de l'hydrolyse du GTP : la persis-
tance de la forme Ras-GTP explique la prolifération cellulaire anarchique, résultant de
l'activation permanente de la voie ERK.
En réalité, les réponses cellulaires induites par cette voie de signalisation dépendent
à la fois de la force et de la durée de la stimulation :
une activation intense et soutenue conduit à l'arrêt du cycle cellulaire et au phéno-
mène de sénescence ;
- en revanche, une activation de faible intensité est favorable à la prolifération des cel-
lules.