Page 57 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

1. CIBLES DES AGENTS ANTTTUMORAUX 15

Facteur de croissance

--
Ras-GrP [
-[s]
fie]
Grb2

noya~o;Jun,~

Figure 7 : Représentation schématique de la voie ERK (ou voie Ras/MAP-Kinases)

La protéine Ras doit être ancrée dans la membrane cytoplasmique pour passer de sa
forme inactive (GDP) à sa forme active (GTP). L'amarrage fait intervenir des groupements
farnésy! pyrophosphate ou géranylgéranyl pyrophosphate, fortement lipophiles, qui
développent des interactions de van der Waals avec les phospholipides membranaires.
La farnésylation (cf. figure 8) est catalysée par la farnésyle transférase (FTase), métal-
loenzyme à zinc hétérodimérique (a et B) qui catalyse la réaction SN, entre le thiol et le
pyrophosphate (servant d'espèce nucléofuge). Le reste farnésyle (Far) est situé sur la
fonction thiol de la cystéine proche de l'extrémité C-terminale de Ras.

FarPP
(pyrophosphate de farnésyle)
SH S-Far
1 FTase 1
Ras·Cys-V-L SerOH Ras-Cys-V-L-SerOH
Figure 8 : Farnésylation de la protéine Ras

• Protéines Rho (= Ras homologue)
Les GTPases Rho constituent une sous-famille de protéines Ras surexprimées dans
de nombreuses tumeurs (côlon, sein, poumon, pancréas), et dont les plus étudiées sont
principalement :
-- RhoA (Ras homologous memberA) ;
- Rac (Ras-related C3 botulinum toxin substrate) ;
- Cdc42 (Cel/ division cycle 42).
Leur activation se fait surtout par le stress ou les cytokines et se traduit par l'interven-
tion d'une série de protéine kinases différentes de celles de la protéine Ras (cf. tableau 2).