Page 55 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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1. CIBLES DES AGENTS ANTTTUMORAUX
La fixation d'un ligand sur la partie réceptrice extracellulaire est le plus souvent à
l'origine d'une dimérisation du récepteur, accompagnée d'une autophosphorylation des
résidus tyrosine. Les phosphotyrosines ainsi apparues transmettent le signal en intera-
gissant avec diverses protéines à domaine SH2 (Src Homology 2, cf. 3.1.2.) ou SH3
(adaptateurs protéiques, échangeurs de nucléotides guanyliques, ou protéines douées
d'une activité GTPase).
3.1.2. Récepteurs dépourvus d'activité tyrosine kinase
Cette catégorie correspond aux récepteurs des cytokines et à ceux des intégrines. Ils
assurent uniquement la reconnaissance du ligand : l'absence d'activité enzymatique
dans le domaine cytosolique rend impossible la transduction directe du signal. La trans-
mission exige la participation d'une protéine-tyrosine kinase dépourvue d'activité
réceptrice, localisée dans le cytoplasme. Les protéine-tyrosine kinases non réceptrices
appartiennent à deux familles distinctes :
• Famille des protéines Src/récepteurs des intégrines
Les protéines Src interviennent dans la fragilisation des plaques d'adhérence cellu-
les/matrice extracellulaire mettant en jeu les intégrines. Des taux élevés de Src sont
souvent observés dans les tumeurs épithéliales (côlon, sein) et sont corrélés à leur ten-
dance métastatique. Cette forte concentration en Src dans les cellules cancéreuses sem-
ble résulter d'une défaillance du système ubiquitine/protéasome, chargé normalement
d'assurer la dégradation des protéines excédentaires.
• Famille des protéines Jak/StaVrécepteurs des cytokines

IFN c/[

membrane cellulaire

hétérodimère
U
.l

translocation
dans le noyau
Activation de la
transcription
des gènes cibles
Figure 6 : Transmission du signal par l'IFN cx/13 (voie Jak/S1at)

Les récepteurs des cytokines (IFN-a, [, y, TNF) sont associés à une tyrosine kinase
cytoplasmique de la famille des Jak (Janus kinases) : la transmission du signal nécessite,
dans un deuxième temps, le recrutement des protéines Stat (Signal Transducer and
Activator of Transcription). Un exemple de ce mode de signalisation est donné dans la
figure 6 (cas de I'IFN-a/[).