Page 48 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

6 GÉNÉRALITÉS SUR LES MEDICAMENTS ANTTTUMORAUX

1.1.2. ADN mitochondrial (ADNmt)
Sa réplication est assurée par la polymérase y. Il code uniquement quelques protéines
de la membrane interne des mitochondries nécessaires au fonctionnement de la chaîne
respiratoire et à la synthèse de l'ATP. Contrairement à l'ADNn, l'ADNmt présente la dou-
ble particularité d'être circulaire et dépourvu d'histones.
1.2. STRUCTURE ET CONFORMATIONS
L'ADN nucléaire est constitué de deux chaînes nucléotidiques antiparallèles et complé-
mentaires, renfermant des bases puriques (adénine : A, guanine : G) et des bases pyri-
midiques (cytosine: C, thymine: 1). La cohésion entre les deux brins d'ADN est assurée
par des liaisons hydrogène entre bases complémentaires (cf. figure 2).
Dans l'espace, les deux chaînes présentent une configuration hélicoïdale gouvernée
par l'orientation des paires de bases. En fonction de critères géométriques, plusieurs
formes d'ADN peuvent être décrites:
- les ADN A et B se présentent sous la forme de double hélice droite ;
- l'ADN Z, minoritaire, correspond à une hélice gauche.
1.3. INFLUENCE DE LA MÉTHYLATION DE L'ADN
DANS L'EXPRESSION DES GÈNES
Les altérations de la méthylation de l'ADN ont été reconnues comme des modifications
courantes dans les cancers humains. Elles ont des implications importantes dans les
anomalies de l'expression des gènes, de la structure des chromosomes et de l'organi-
sation de la chromatine.
La cytosine est la seule base pyrimidique méthylable (sur le C?) : la méthylation con-
cerne particulièrement les cytosines précédant une guanine (CpG). Lorsque ce proces-
sus est localisé dans une zone proche de la région du promoteur d'un gène, il en résulte
une impossibilité d'expression pour le gène considéré.
Dans de nombreux cancers, une hyperméthylation de l'ADN par l'ADN méthyl trans-
férase a été associée à l'inactivation transcriptionnelle de divers gènes suppresseurs de
tumeurs.

1.4. TÉLOMÉRASE
Les chromosomes sont terminés par des télomères, répétitions de courtes séquences
riches en guanine (5'-TTAGGG-3'). Ces télomères protègent l'extrémité 5' de l'ADN lors
de chaque réplication, chacune de ces opérations se soldant toutefois par la perte de
télomères. La mort cellulaire intervient après raccourcissement de ces télomères à une
taille critique. Pour les cellules souches une enzyme, la télomérase (TERT: TElomerase
Reverse Transcriptase), régénère les télomères. Il en est de même chez 85 % des cellules
tumorales qui présentent une activité télomérase contribuant au phénomène « d'immor-
talisation ».

2. APOPTOSE, SÉNESCENCE
Le maintien de l'intégrité génomique est une nécessité pour tout organisme vivant. En
dehors des altérations génétiques héréditaires et des mutations spontanées (prote-