Page 668 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

626 PRINCIPES ACTIHINTERFERANTAVEC LA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU

Soumis à des séquences de polymérisation-dépolymérisation, les microtubules sont
des structures dynamiques en constante évolution se traduisant par des allongements
et des raccourcissements. C'est le cas notamment des microtubules kinétochoriens qui,
en se raccourcissant par dépolymérisation participent à la traction des chromosomes
vers les pôles après leur séparation pendant l'anaphase et lors de la cytodiérèse. Leur
durée de demi-vie est par ailleurs courte, de l'ordre de quelques minutes ou moins. Des
protéines spécifiques, les MAPs (Microtubule Associated Proteins) ou les protéines tau
(), sont généralement associées aux microtubules et jouent un rôle dans leur assem-
blage et leur dynamique, par exemple en stabilisant transitoirement leur structure. La
topo-isomérase I, cible de plusieurs antitumoraux autres que les poisons du fuseau
sensu stricto parait en faire partie.
Les microtubules ne sont pas seulement impliqués dans la mitose mais ils intervien-
nent dans nombre de fonctions cellulaires : mobilité, cohésion et forme (cytosquelette),
sécrétion, mouvement des flagelles et des cils ; l'axone des neurones en est particuliè-
rement riche. 11 en résulte que toute substance active à leur endroit peut manifester des
effets secondaires étendus, parfois indésirables.

2. POISONS DU FUSEAU
Un certain nombre de produits, souvent d'origine naturelle, ont été fortuitement reconnus
comme perturbant la mitose cellulaire, ce qui a conduit à tenter de les utiliser spécifique-
ment pour provoquer l'apoptose des cellules tumorales et à préparer des dérivés ou des
analogues plus actifs ou mieux tolérés. Ils peuvent être distingués en fonction de leur
mécanisme d'action et forment à cet égard deux groupes :
2.1. INHIBITEURS DE LA POLYMÉRISATION DE LA TUBULINE
Ils empêchent la formation du fuseau :
- la colchicine, archétype du groupe, et ses dérivés (démécolcine) qui se lient de façon
irréversible à la tubuline, mais qui ne conservent qu'un intérêt expérimental (ex. induc-
tion de polyploïdie) ;
- des lignanes du type podophyllotoxine qui se fixent sur le même site que la colchicine.
Toutefois les dérivés de ce type actuellement utilisés (étoposide, téniposide) n'intera-
gissent pas avec la tubuline mais ont pour cible la topo-isomérase Il (cf. chapitre 13);
- les alcaloïdes bisindoliques des Vinca dont le site de fixation et le mécanisme d'action
vis-à-vis de la tubuline sont différents de ceux de la colchicine.
2.2. INHIBITEURS DE LA DÉPOLYMÉRISATION
Ils complexent la tubuline et se comportent comme des stabilisateurs du fuseau qui perd
sa dynamique et ses fonctionnalités :
- les taxoides, diterpènes tétracycliques ;
- des macrolides, comme les épothilones, en cours de développement, dont le
mécanisme d'action s'apparente à celui des taxoïdes avec le même site de fixation.
Par ailleurs, de récents travaux conduisent à envisager un impact éventuel de ces
substances sur d'autres cibles que la tubuline intervenant dans le contrôle de la mitose
et l'induction de l'apoptose des cellules tumorales.