Page 663 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ET INHIBITEURS DE LA RIBONUCLÉOTIDE RÉDUCTASE 621
3.9. EFFETS INDÉSIRABLES ET CONTRE-INDICATIONS
Les effets indésirables principaux sont :
- hématologiques : la gemcitabine peut induire une aplasie médullaire qui se traduit par
une anémie, une leucopénie et une thrombocytopénie. La myélosuppression est
généralement modérée ;
hépatiques : augmentation fréquente mais faible et transitoire des transaminases
hépatiques ;
œso-gastro-intestinaux : nausées parfois accompagnées de vomissements cédant
avec les antiémétiques classiques. Esophagites fibrosantes sévères parfois obser-
vées lors de l'association à la radiothérapie ;
pulmonaires : dyspnée d'intensité faible et de courte durée, quelques cas d'edème
pulmonaire, de pneumopathies interstitielles et de syndrome de détresse respiratoire
de l'adulte, fibroses pulmonaires parfois observées lors de l'association à la
radiothérapie ;
rénaux : protéinurie et hématurie modérées chez près de la moitié des patients. Pas
de toxicité rénale cumulative ;
allergiques : quelques manifestations (éruption, desquamation, vésiculation, bron-
chospasme) ont été occasionnellement rapportées ;
cutanés : lors de l'association à la radiothérapie, manifestations cutanéomusculaires
sévères à type de dermatopolymyosite.
La gemcitabine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité connue à la gemcita-
bine, chez la femme enceinte ou qui allaite et dans l'association gemcitabine/cisplatine
chez l'insuffisant rénal sévère.

3.10. INTERACTIONS
L'association concomitante de la gemcitabine à la radiothérapie à visée curative risque
d'entraîner l'apparition de fibroses pulmonaire et œsophagienne sévères.

4. CONCLUSION - PERSPECTIVES
L'hydroxycarbamide a été le premier inhibiteur de synthèse de la ribonucléotide
réductase. Il a depuis été fréquemment utilisé dans des études mécanistiques, en bio-
logie cellulaire et, à un degré moindre, en clinique humaine pour ses effets sur la proli-
fération cellulaire comme antinéoplasique. De nombreux efforts ont été faits pour prépa-
rer et tester de nouveaux inhibiteurs de la RNR en mettant à profit les progrès
considérables réalisés dans la connaissance de la structure et du fonctionnement à
l'échelle moléculaire de cette enzyme. Peu de molécules ont émergé pour une applica-
tion clinique.
Parmi les analogues de l'hydroxycarbamide, les acides polyhydroxybenzohydroxami-
ques apparaissent comme les plus réactifs. L'acide 3,4-dihydroxybenzohydroxamique
(didox, figure 7) a démontré, seul ou associé à la didanosine, une activité antivirale signi-
ficative sur un modèle murin de SIDA. Cette activité antivirale, déjà signalée pour
l'hydroxycarbamide elle-même, passe par une inhibition de la RNR et une diminution du
pool de déoxynucléotides cellulaires et suggère que ces composés représentent une
approche thérapeutique potentielle dans l'inhibition de la réplication du VIH-1.
Parmi les inhibiteurs nucléosidiques de la RNR, la gemcitabine est un antimétabolite
pyrimidinique qui est Indiqué et a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de