Page 658 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

616 ANTMETABOLITES

2.4. CONTRÔLE
Ph. eur. 4 (l'hydroxycarbamide est également inscrite aux pharmacopées USP 23 et BP
2002).
L'identification est assurée, en utilisant l'hydroxycarbamide SCR comme référence,
par examen du spectre IR et contrôle du Rf en CCM.
Mise en présence de sulfate de cuivre, pyridine et chloroforme, l'HU conduit à une
coloration verte de la phase chloroformique.
L'essai comporte les vérifications suivantes :
- contrôle de l'urée libre (0,5 %) par CCM avec révélation par le p-diméthylaminoben-
zaldéhyde et des substances apparentées par CLHP avec détection à 214 nm;
- essai limite en métaux lourds (10 ppm), chlorures (50 ppm) et en cendres sulfuriques
(0,1%);
<
- détermination de la teneur en eau ( 0,5 %);
L'hydroxycarbamide est dosée par CLHP avec détection spectrophotométrique à 214
nm et par rapport à l'hydroxycarbamide SCR. À la Ph. fr. X, le dosage consistait en un
titrage iodométrique après décomposition en milieu bicarbonaté et comparaison avec
un échantillon d'hydroxycarbamide SCR.

2.5. PHARMACOCINÉTIQUE
Après absorption orale, I'hydroxycarbamide est rapidement absorbée par la muqueuse
digestive (pic sérique 1 à 2 h après l'ingestion) et diffuse bien dans les liquides biologi-
ques et les tissus. La demi-vie plasmatique est d'environ 2 h. HU ne se lie pas aux pro-
téines plasmatiques et traverse librement la barrière hématoencéphalique.
L'excrétion de HU est essentiellement urinaire, 80 % de la dose ingérée étant éliminée
dans les 12h. HU est quasiment indétectable dans le sang après 24 h.
Une faible quantité d'HU est métabolisée en dioxyde de carbone et eau. Des proces-
sus métaboliques mineurs ont été décrits avec conversion de HU en acide acétohydroxa-
mique ou en urée.

2.6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
L'hydroxycarbamide est un antinéoplasique cytostatique actif par voie orale. Son action
sur la synthèse de l'ADN s'exerce essentiellement sur la moelle osseuse où elle inhibe
d'abord la granulopoièse, puis la thrombocytopoïèse et, en dernier lieu, l'érythropoièse.
Ces effets sont rapides et réversibles dès l'interruption du traitement. Ceci évite l'aplasie
médullaire, mais suppose généralement, en contrepartie, un traitement d'entretien con-
tinu à des doses déterminées par l'évolution de l'hémogramme.
La résistance à l'hydroxycarbamide est associée à une amplification du gène de la
ribonucléotide réductase.

2.7. MÉCANISME D'ACTION
L'hydroxycarbamide inhibe la ribonucléotide réductase et agit ainsi à une étape clef
dans la synthèse de l'ADN (cf. 1.3.1.). Elle est spécifique de la phase S du cycle cellu-
laire et induit un blocage de l'entrée des cellules en phase S. L'action est synergique
avec la radiothérapie, vraisemblablement en raison de son action de synchronisation
cellulaire.