Page 653 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ET/NlllBrTBURS DE LA RlBONCJCŒ077DE REDUCTASE 6J J

Après chaque cycle catalytique, il est nécessaire de régénérer les cystéines
C225/C462 à activité rédox du site actif (cf. figure 6). Ceci met en jeu un flux d'électrons
impliquant une série de cystéines dont les potentiels redox respectifs permettent ces
transferts : dans la première étape, le cofacteur NADPH + H' réduit les deux cystéines
de la thiorédoxine thio-S, ; dans la deuxième étape, la thiorédoxine réduite thio-(SH)i
transfère ses électrons sur les deux cystéines présentes à l'extrémité C-terminale de la
réductase ; dans une dernière étape, ces deux dernières cystéines assurent la réduction
des deux cystéines C225/C462 du site catalytique.

C439
s· (b) SH, (c) SH,
(a) 1
o0? oo% Poo%
,
H
H,)?L= }H = }: H
HO OH HO OH ,,-H-O +oH
++4}coi Hus_sH_ KO; ssn Eco s"se
C462/C225
(numérotation E. coli)
(d) r SHa (e) SHa (f) s-
o-0? aces POO% oo?
l
Y ,, a /- HA
_HO/,...... b _HO H _HO H
-CO s S CO S-S 1CO sg S
Figure 5 : Mécanisme de fonctionnement proposé pour la RNR dans l'hypothèse
d'un radical cation intermédiaire

OOH
s
W
( ~ NH2 HO OH
C462/C225
OOH
H

H+ + NADPHX Thio-S2 )( ~ NH
2 ~ ~
OOH, \--1
NADP Thio-(SH) HO
s
~
NH,
Figure 6 : Régénération à l'état réduit des deux cystéines présentes au niveau du
site actif