Page 651 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ETINHIBTTEURS DE LA RJBONUCŒOTTDE IŒDUCTASE 611

Après chaque cycle catalytique, il est nécessaire de régénérer les cystéines
C225/C462 à activité rédox du site actif (cf. figure 6). Ceci met en jeu un flux d'électrons
impliquant une série de cystéines dont les potentiels redox respectifs permettent ces
transferts : dans la première étape, le cofacteur NADPH + H réduit les deux cystéines
de la thiorédoxine thio-S, ; dans la deuxième étape, la thiorédoxine réduite thio-(SH) 2
transfère ses électrons sur les deux cystéines présentes à l'extrémité C-terminale de la
réductase ; dans une dernière étape, ces deux dernières cystéines assurent la réduction
des deux cystéines C225/C462 du site catalytique.

C439
(a) s· (b) S, (c)
RO O B RO O B
%i. M
HO OH HO OH
E444 I-COi HS SH -CO2· HS SH
C462/C225
.
(numérotation E coll)
(d) 1 SH, (e) sH, (f) S'
ROi;;J étape de e; ;
15.sr HO . H ~ - Ha H
H
-coi uss -CO s-$ -co, HO S-S
Figure 5 : Mécanisme de fonctionnement proposé pour la RNR dans l'hypothèse
d'un radical cation intermédiaire

OOH
s
\.-1
( ~ NH2 HO OH
C462/C225
H+ + NADPHX Thio-S X H OOH
2
~
NH,
µ
OOH,,
s
NADP Thio-(SH) HO
s
~
NH,
Figure 6 : Régénération à l'état réduit des deux cystéines présences au niveau du
site actif