Page 647 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 27

HYDROXYCARBAMIDE

ET INHIBITEURS

DE LA RIBONUCLÉOTIDE
RÉDUCTASE

COORDONNATEUR: J. BERNADOU

l'hydroxycarbamide est une molécule simple, dérivée de l'urée, qui a été synthétisée
pour la première fois il y a près de 130 ans. Son activité thérapeutique, en tant qu'agent
antitumoral, a été mise en évidence en 1963 vis-à-vis de la leucémie L1210 chez la souris
et des essais cliniques ont été aussitôt entrepris. Mise sur le marché dans les années
1968-1970, elle est utilisée depuis dans le traitement de pathologies cancéreuses. Plus
récemment a été signalé son effet synergique par association à des analogues nucléo-
sidiques comme approche thérapeutique potentielle dans l'inhibition de la réplication du
VIH-1.
Il est très généralement admis que le mécanisme d'action de l'hydroxycarbamide
passe par l'inhibition de la ribonucléotide réductase, enzyme qui joue un rôle clé dans la
biosynthèse de l'ADN et qui a la particularité de renfermer un radical libre stable dans sa
structure. l'hydroxycarbamide a longtemps été le seul dérivé utilisé en thérapeutique
dont l'activité soit expliquée par une inhibition de cette enzyme. Mais, ces dernières
années, l'étude de la structure, du fonctionnement et de la régulation de la ribonucléotide
réductase a fait des progrès significatifs et a permis le développement de nouveaux
inhibiteurs de cette enzyme, non seulement de réducteurs monoélectroniques conçus
sur le modèle de l'hydroxycarbamide, mais aussi d'analogues nucléosidiques relevant
d'une approche de type antimétabolite ou encore de composés perturbant l'interaction
entre les sous-unités constitutives de l'enzyme. Ces différentes stratégies de recherche
d'inhibiteurs de la ribonucléotide réductase qui, avec l'hydroxycarbamide et plus récem-
ment la gemcitabine (seules molécules sur le marché), étaient à visée essentiellement
antitumorale semblent actuellement s'orienter vers la recherche de composés dont les
indications s'élargissent à la thérapeutique antivirale.

1. LA RIBONUCLÉOTIDE RÉDUCTASE
1.1. STRUCTURE ET FONCTION
La ribonucléotide réductase (RNA) est une enzyme clé pour tous les êtres vivants. Elle
catalyse dans toutes les cellules la synthèse des quatre désoxyribonucléotides
nécessaires à la réplication et à la réparation de l'ADN. La réaction cible de cette enzyme