Page 650 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

610 ANTIMETABOLITES

(a) mécanisme de type Fenton
Fe(III) Fe(III) Fe(II) Fe(II)
2e o +o,
~ Fe(II) Fe(III) + H O chimie de Fe(III) Fe(III) + HO° + HO-
•• 2''2
O type Fenton o

(b) mécanisme de type cytochrome P 450
o-o
, '
@Fe(II) Fe(II) EEre@» Fe0»
] o +o. [ o
TyrOH TyrOH
OH HO
I
~FeQ_V) Fe(III) réducteur zlre» Fe»
- [ 'o Ho+ ] o
externe
TyrO' TyrO"
Figure 3 : Mécanismes proposés pour expliquer l'activation de la tyrosine-122 en
radical tyrosyle (Enz. - enzyme)

NADPHy FloxidX Fe(ll)-O-(Fe(II) y Ü:! + e-

NADP A FI Fe(lll)-O-Fe(III) A proté(nE: R2
red activée
Figure 4 : Activation in vivo de la RNR (FI - navine)

1.2.2. Mécanisme catalytique de réduction du ribose
en désoxyribose
Brièvement, le mécanisme admis pour les enzymes de la classe I est le suivant (cf.
figure 5a-1): le radical thiyle (C439, figure Sa) arrache l'atome d'hydrogène en C-3' du
substrat créant ainsi en 3' un carbone radicalaire (figure Sb). Par catalyse acide (proto-
nation de l'hydroxyle en 2', figure Sc) entraînant la perte d'une molécule d'eau, un radical
cation est formé (figure Sd) qui est ensuite réduit dans le même temps où le couple
thiol/thiolate (C225/C462) du site actif est oxydé (figure 5e). Le radical thiyle (C439) est
ensuite régénéré par transfert de l'atome d'hydrogène du groupe thiol de la cystéine-439
sur le radical en 3' du désoxyribonucléotide permettant d'accéder au produit final de la
réaction (figure 5f). Intermédiairement, l'interaction du groupe carboxylate de l'acide glu-
tamique-444 avec I'hydroxyle 3' assiste la coupure hétérolytique qui libère la molécule
d'eau à partir de C-2' (figure Sc). Une hypothèse alternative faisant intervenir un radical
anion a été proposée mais n'est pas présentée ici.