Page 654 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

612 ANTMETABOLITES

1.3. STRATÉGIES D'INHIBITION DE LA RIBONUCLÉOTIDE
RÉDUCTASE
Trois approches complémentaires peuvent être faites dans la conception d'inhibiteurs
de la RNR. La première comprend, sur le modèle de l'hydroxycarbamide, des composés
qui sont des réducteurs monoélectroniques du radical tyrosyle. Une deuxième approche
fait appel à des inhibiteurs qui sont des analogues des substrats nucléotidiques naturels.
La troisième approche requiert la conception de molécules capables d'interférer dans
l'interaction des deux sous-unités R1 et R2 de la réductase et ainsi dans le fonctionne-
ment du site actif de l'enzyme qui est situé à l'interface, inhibant ainsi l'enzyme.
Le contrôle du fonctionnement de la RNR par effet allostérique est maximal avec le
dATP. Certains antimétabolites comme la 2-chlorodésoxyadénosine ou la fludarabine,
analogues de la désoxyadénosine sont capables après conversion en dérivés triphos-
phates d'inhiber la RNR par le biais d'effets allostériques. Leur cas ne sera pas traité ici
car l'action de ces composés perturbe majoritairement d'autres processus métaboliques
(cf. chapitre 23).
1.3.1. Réducteurs monoélectroniques du radical tyrosyle
Un certain nombre de composés sont capables d'inhiber l'activité de la réductase par
réduction du radical tyrosyle. Le plus étudié de ces composés est l'hydroxycarbamide
mais des questions sur son mode de liaison à l'enzyme, sur le mode de réduction du
radical tyrosyle (transfert d'électron ou d'atome d'hydrogène ?) ou sur la nature des pro-
duits d'oxydation de l'urée restent encore aujourd'hui sans réponse. Parmi les dérivés
apparentés, ont été étudiés l'hydroxylamine et ses dérivés substitués, une série d'acides
acyl- et arylhydroxamiques, des thiosemicarbazones, etc. (cf. figure 7).

NH, -CO-NHOH CH,-NHOH HO
hydroxycarbamide N-méthylhydroxylamine
H0-0- CO-NHOH
NH,-CO-NH-O-CO-NH, R- ou Ar-CO-NHOH
acide 3,4-dihydroxybenzo-
carbamoyloxyurée acides hydroxamiques
hydroxamique = didox
oc: H 2 HO ye
R
L/
1
or,
NOH
R
R = H, 3,4-dihydroxy-
R = H, triapine ou 3-AP benzamidoxime ou amidox
R = CH,, 3-AMP R = OH, 3,4,5-trihydroxy-
thiosemicarbazones d'aldéhydes hétérocycliques benzamidoxime ou trimidox
Figure 7 : Réducteurs monoélectroniques inhibiteurs de la RNR
Par analogie avec la réaction connue du radical nitrosodisulfonate de potassium
(KO,S),NO (sel de Frémy) avec certains dérivés de l'hydroxylamine, il est admis que
l'hydroxycarbamide et les dérivés apparentés réagissent avec le radical tyrosyle de la
RNR par une réduction à un électron avec formation de tyrosine (RNR inactive) :