Page 656 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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ques sont des inhibiteurs à large spectre dont le mécanisme d'action peut être relié à
une inhibition de la réductase: les 2'-halo-2'-désoxynucléotides, les 2'-azido-2'-
désoxynucléotides, la néplanacine A, la 2'-désoxy-2'-methylidènecytidine, la 2'-désoxy-
2'-fluoromethylidènecytidine et la 2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine (cf. figure 8). Ce der-
nier composé (gemcitabine, Gemzar ; cf. 3.) est un analogue de la cytarabine et est indi-
qué dans le traitement du cancer du pancréas et du cancer bronchique non à petites
cellules, localement avancé ou métastatique. La 2'-désoxy-2'-fluoromethylidènecytidine
(tezacitabine, FMdC), dont l'activité est également reliée à son incorporation dans l'ADN
(terminaison de chaîne), est en essai clinique.

0 B B
PPo"y' oy HO~o/c o°°
HH H-\-f H l5 H-\-+F
HO Cl (ou N 3 ) HO OH HO F
R
2'-halo-2'-désoxynucléotide néplanacine A R = H, 2'-désoxy- 2'-désoxy-2'.2'-
2'-azido-2'-désoxynucléotide 2'-methylidènecytidine difluorocytidine
R = F, (E)-2'-désoxy- = gemcitabine
2'-fluoromethylidènecy1idine,
(B = base de l'ADN, C = cytosine)
tezacitabine, FMdC, MDL-101731
Figure 8 : Analogues nucléotidiques inhibiteurs de la RNR
Le mécanisme d'inactivation de la RNA par les 2'-chloro-2'-désoxynucléotides est
présenté à titre d'exemple dans la figure 9 : après l'arrachement de Ha par le radical thiyle
(figure 9b) et à la différence du processus normal décrit dans la figure 5, le départ de
l'anion chlorure conduit au radical cation intermédiaire (figure 9c) mais laisse les deux
cystéines sous forme de thiols qui présentent une cinétique de transfert d'électrons bien
plus lente que les thiolates. Ceci a pour conséquence une évolution différente de la
réaction que permet la mésomérie 9c-9d avec le retour du proton Ha (initialement en 3')

(a) 1 s· (b) SH, (c) SH,
; cr ;
"r - · H <- • +
H
H,
HO Cl HO Cl HO H
HS SH HS SH HS SH

0
(d) (e) s· base libre ::=0(f)
+ + l
PP, ou PPP 1
O H(aoub)
\
RO-rJHa
O H 2 [-éliminations alkylation et
inactivation
HS SH HS SH de l'enzyme
Figure 9 : Mécanisme proposé pour l'inactivation de la ribonucléotide réductase
par un dérivé chloré en 2'