Page 660 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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- et plus rarement aménorrhée ou azoospermie ;
Mise en garde et précautions d'emploi : contrôles hématologiques très fréquents, sur-
veillance de la diurèse et de l'uricémie
L'hydroxycarbamide est contre-indiquée chez la femme enceinte et l'allaitement doit
être arrêté durant le traitement.

3. GEMCITABINE
3.1. STRUCTURE
Nom déposé : Gemzar. Dénominations chimiques : 4-amino-1-(2-
désoxy-2,2-difluoro-13-D-ribofuranosyl) pyrimidin-2(1H)-one ou 2'-
désoxy-2',2'-difluorocytidine. CH,F,NO,. Mr 263.2. CAS RN
(95058-81-4].
Le chlorhydrate de gemcitabine est la forme d'emploi en thérapeutique.
C H CIF N 0 . Mr299.7. CAS RN (122111-03-9]. Abréviation: dFdC
9 12 2 3 4
3.2. VOIES D'ACCÈS
La gemcitabine peut être préparée en plusieurs étapes décrites sur la figure 1 O. Le (R)-
glycéraldéhyde convenablement protégé est alkylé par le bromodifluoroacétate d'éthyle
en présence de zinc (réaction de Réformatski) conduisant à un mélange de deux diasté-
réo-isomères. Après benzoylation, le groupe isopropylidène est éliminé par hydrolyse
acide. La cyclisation pour former les deux lactones ribo et xylo est obtenue avec dés-
hydratation par distillation azéotropique. Après benzoylation de !'hydroxyle primaire,
l'isomère ribo est séparé par cristallisation sélective puis réduit en ses deux anomères a
et !3. Après conversion en dérivés mésilés, ces deux sucres anomériques sont condensés

}-
1- 8rCE,CO,Et MeCN/H 2 0 OH
0 , zE,OTHF • F /CF 3 CO,H g!
co
2- BzC utidine
~C0 2Et Y 'co
isopropylidène /DMAP
OBz OBz
glycéraldéhyde erythro + threo erythro + threo
- 4px)- x
(-H 0) BzO H O 1-lcristall. sélect.jBzO OH BzO OMs
2 . F :...'::::==:::'=: H F --- H F
2- BzCVpyraine 2LuAI(OBu-t)4H MsCVEt,N
BzO F BzO F BzO F
ribo + xy/o ril:>o anomères a + B
NH,· HCI
+
se. _ ',à
o
N~ szo ~N~ NH, 1-NH3/MeOH ~ ] a iné
chlorhydrat1; de
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BzO F HO F (anom
Figure 1 0 . Schéma de synthèse de 1a gemcitabine
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