Page 655 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ET INHIBITEURS DE LA RIBONUCLÉOTIDE RÉDUCTASE 613

(KO,S),NO" + NH,-CO-NH-OH - (KO,S),NOH + NH,-CO-NHO"
(ou TyrO") (ou TyrOH)
Une étude de la réactivité d'une série d'analogues de l'hydroxycarbamide et d'acides
hydroxamiques vis-à-vis du radical nitrosodisulfonate de potassium et de la sous-unité
R2 d' E coti contenant le radical tyrosyle a mis en évidence les faits suivants (tableau 1):
- le paramètre critique est la capacité à promouvoir une réduction à un électron ;
- la capacité à inhiber la protéine R2 n'est toutefois pas seulement corrélée à la réac-
tivité avec le sel radicalaire ;
sur une série d'acides hydroxamiques R-CO-NHOH (R aliphatique linéaire ou ramifié,
cyclanique, aromatique) possédant tous une activité similaire vis-à-vis du radical nitro-
sodisulfonate de potassium, des variations importantes de réactivité vis-à-vis de la pro-
téine R2 ont été observées et reflètent l'importance d'effets stériques : les molécules
ayant une largeur de 0,35 à 0,4 nm (R=CH, ou chaîne aliphatique linéaire) sont de bons
inhibiteurs alors que les molécules stériquement encombrées autour du carbonyle et de
largeur supérieure à 0,5 nm (R = cyclohexyle ou t-butyle) ont une activité inhibitrice
complètement abolie. Cet effet est attribué à la position du radical tyrosyle dans une
poche de la protéine R2 large de 0,4 nm et probablement profonde d'au moins 0,6 nm.
Tableau 1 : Corrélation entre le caractère réducteur à un électron I et le pourcentage
d'inhibition de la ribonucléotide réductase d'E. coli par l'hydroxycarbamide et divers
hydroxamates
composé R-CO-NHOH R 'ra % inhibition
(s) de l'enzyme
urée H,N-CO-NH, (>1h) 0
hydroxycarbamide NH, <5 99
N-méthylhydroxylamine CH,-NHOH <5 94
acide acétohydroxamique CH, 25 82
acide caprohydroxamique n-CH,, 41 64
acide benzohydroxamique OH, 29 32
acide iso-butyrohydroxamique iso-CO,H, 27 10
acide cyclohexylcarbohydroxamique CH,, 40 0
1. Mesuré spectrophotométriquement par réaction avec le radical nitrosodlsulfonate de potassium.

Il a été montré sur un modèle murin d'immunodéficience que l'acide 3,4-dihydroxyben-
zohydroxamique (didox) ou l'acide trihydroxybenzohydroxamique (trimidox, cf. figure 7),
seuls ou en association avec la didanosine, ont une activité antirétrovirale et augmentent
significativement la durée de survie en réduisant la virémie, l'hypergammaglobulinémie et
les lymphoadénopathies. Le didox et le trimidox ont également une action synergique sur
l'activité d'agents antitumoraux comme la doxorubicine, le cyclophosphamide et le BCNU.
Les thiosemicarbazones 3-AP (triapine) et 3-AMP (cf. figure 7) sont également des
inhibiteurs de la RNR à l'étude comme agents antitumoraux.
1.3.2. Analogues de synthèse inhibiteurs des substrats
nucléotidiques naturels
Les dérivés halogénés en 2' ou porteurs d'un substituant azido en 2' sont de puissants
inhibiteurs de la réductase d'E. coli. Un certain nombre d'autres analogues nucléosidi-