Page 652 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

610 ANT7METABOLITES

(a) mécanisme de type Fenton
Fe(III) Fe(III) _ Fe(II) Fe(II)
o 2e o
~ Fe(II) Fe(III) + H O 2 chimie de Fe(III) Fe(Ill) + HO'4 Ho·
2
O type Fenton 6

(b) mécanisme de type cytochrome P 450
o-o 0 HO,
/ '
~Fe(II) Fe(II) Ezre@ Fe» EEre» Fe@»
[ o +o. [ o 1 'o,..,.
TyrOH TyrOH TyrOH
OH HO
1 ' Fe(III)
~Fe{!_V)
- [ o réducteur
externe
TyrO'
Figure 3: Mécanismes proposés pour expliquer l'activation de la tyrosine-122 en
NADPH -°°
radical tyrosyle Enz. - enzyme)

NADP A FI Fe(lll)-0-Fe(III) protéin~ R2
red activée
Figure 4 : Activation in vivo de la RNR (FI • flavine)

1.2.2. Mécanisme catalytique de réduction du ribose
en désoxyribose
Brièvement, le mécanisme admis pour les enzymes de la classe I est le suivant (cf.
figure 5a-f) : le radical thiyle (C439, figure 5a) arrache l'atome d'hydrogène en C-3' du
substrat créant ainsi en 3' un carbone radicalaire {figure 5b). Par catalyse acide (proto-
nation de l'hydroxyle en 2', figure 5c) entrainant la perte d'une molécule d'eau, un radical
cation est formé (figure 5d) qui est ensuite réduit dans le même temps où le couple
thioVthiolate (C225/C462) du site actif est oxydé {figure 5e). Le radical thiyle (C439) est
ensuite régénéré par transfert de l'atome d'hydrogène du groupe thiol de la cystéine-439
sur le radical en 3' du désoxyribonucléotide permettant d'accéder au produit final de la
réaction (figure 51). Intermédiairement, l'interaction du groupe carboxylate de l'acide glu-
tamique-444 avec l'hydroxyle 3' assiste la coupure hétérolytique qui libère la molécule
d'eau à partir de C-2' (figure 5c). Une hypothèse alternative faisant intervenir un radical
anion a été proposée mais n'est pas présentée ici.