Page 657 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ETINHIBITEURS DE LA RIBONUCLEOTIDE RÉDUCTASE 615

sur le carbone 2', face B, et la formation d'un 3'-ox0-2'-désoxynucléotide (figure 9e). Ce
composé se décompose alors et après deux B-éliminations consécutives (H2'/base et
H4'/PPi) fournit la 2-méthylène-3(2H)-furanone (figure 9f). Ce dernier composé est une
espèce électrophile très réactive, par exemple vis-à-vis des nombreux groupes thiols du
site actif de la RNA (additions de type Michael), et est sans doute responsable de l'inac-
tivation irréversible de l'enzyme.

1.3.3. Inhibiteurs de l'interaction entre les deux sous-unités
de la RNR
Il s'agit d'une approche développée pour cibler les réductases de certains virus comme
Herpes simplex virus. Initialement l'activité inhibitrice vis-à-vis de la RNA a été démontrée
pour un nonapeptide dérivé de l'extrémité C-terminale de la sous-unité R, et reliée à la
capacité de ce peptide à interférer avec la liaison entre les deux sous-unités R, et R,
constitutives de la RNA virale. La conception d'inhibiteurs de l'interaction entre ces deux
sous-unités est une voie possible dans la recherche de composés antiviraux.

2. HYDROXYCARBAMIDE
2.1. STRUCTURE
Noms déposés : Hydrea, Litalir, Onco-carbide ; autre dénomination : N-hydroxyurée ;
CAS RN [127-07-1]. CH,N,O,. Mr : 76,06. Abréviation : HU.
2.2. VOIES D'ACCÈS
L'hydroxycarbamide est obtenue par action du chlorhydrate, du sulfate ou du nitrate
d'hydroxylamine sur l'isocyanate de potassium selon l'équation :
O=C=NK + NH,OH, HCI - H,N-CO-NHOH + KCI
Le procédé initial a été amélioré en chargeant d'ions isocyanates une colonne cons-
tituée par une résine insoluble dans l'eau et à base de résidus ammonium quaternaire,
puis en éluant cette colonne avec une solution d'un sel d'hydroxylamine. Après isolement
et recristallisation dans l'eau, le rendement en hydroxycarbamide pure est supérieur à
50 %.
Il est également possible d'obtenir l'hydroxycarbamide par réaction du chlorhydrate
d'hydroxylamine sur le carbamate d'éthyle en présence de soude :
NH,-CO-O-C,H, + NH,OH, HCI + NaOH
» NH,-CO-NHOH + NaCI + C,H,OH + H,O
Après neutralisation de l'excès de soude et lavage à l'éther, la phase aqueuse est
évaporée à sec, le résidu est extrait par de l'alcool absolu bouillant puis filtré. Au refroi-
dissement, l'hydroxycarbamide cristallise. Le rendement est de 53 à 73 %.
2.3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
Poudre blanche ou sensiblement blanche, facilement soluble dans l'eau, pratiquement
insoluble dans l'alcool à froid, soluble dans l'alcool à chaud, hygroscopique. Conserva-
tion en flacons soigneusement bouchés et en atmosphère sèche. Le pH de la solution
aqueuse est de 6,1. Cristallisée dans l'alcool, HU fond à 139-140°C en se décomposant.
Coefficient de partage octanoVeau: calc. 2,18; mes. 1,27.