Page 661 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

27. HYDROXYCARBAMIDE ET INHIBITEURS DE LA RIBONUCLEOTIDE REDUCTASE 619

avec la cytosine silylée pour conduire aux nucléosides correspondants. Ceux-ci sont
déprotégés en milieu alcalin puis acide. À partir du mélange anomérique ainsi obtenu, le
chlorhydrate de gemcitabine est isolé par cristallisation sélective. Les étapes cruciales
de cette synthèse sont les deux cristallisations diastéréosélectives permettant, la pre-
mière, de séparer les dérivés ribo et xy/o de la difluororibonolactone et la seconde les
deux anomères a et B du chlorhydrate de gemcitabine.
3.3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
Tableau 2 : Caractéristiques physicochimiques
composé Mr F°C [al UV max (e,)/solvant
gemcitabine 263,2 +71,5° 268 (8560), 234 (7810)/EtOH
(c = 0,96, MeOH) 275 (12200), 210 (9530)/EtOH acide
269 (9300). 206 (55000)/EtOH basique
gemcitabine 299,7 287-292 + 48,0° 268 (9360), 232 (7960)/H,O
(chlorhydrate) (dec.) (c = 1,0, D,O)

Chlorhydrate de gemcitabine : 'H RMN (D,O) : 6 = 3,87 et 4,02 (dd, dd, 2H, H-5'), 4,12
(m, 1H, H-4'), 4,39 (m, 1H, H-3'), 6,24 (t, 1H, H-1'), 6,29 (d, 1H, H-5), 8,02 (d, 1H, H-6).

3.4. PHARMACOCINÉTIQUE
Métabolisme : en dehors des métabolites phosphorylés intracellulaires qui sont les méta-
bolites actifs (mono-, di- et triphosphates de gemcitabine, cf. ci-dessous), la gemcitabine
est rapidement désaminée par la cytidine désaminase au niveau du foie et d'autres tissus
avec formation de 2'-désoxy-2',2'-difluoro-uridine (dFdU, inactif) que l'on retrouve dans
le plasma et l'urine.
Cinétiques du dFdC et du dFdU : le pic plasmatique de dFdC, mesuré immédiatement
après la fin d'une perfusion de 1 000 mg/m? en 30 minutes, varie de 10 à 40 g/ml. La
demi-vie moyenne terminale est de 17 minutes. La fixation aux protéines plasmatiques
est négligeable. Le pic plasmatique de dFdU, 3 à 15 minutes après la fin d'une perfusion
de 1 000 mg/m 2 en 30 minutes, varie de 28 à 52 µg/ml. La demi-vie moyenne de la
phase terminale est de 65 heures.
Élimination : pendant la semaine qui suit l'administration, 92 à 98 % de la dose de
gemcitabine est éliminée par les urines (99 %, essentiellement sous forme de 2'-désoxy-
2',2'-difluoro-uridine) et accessoirement par voie fécale (1 %6).

3.5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Expérimentalement chez l'animal, l'activité antitumorale dépend du schéma d'adminis-
tration. Administrée quotidiennement, la gemcitabine entraîne un accroissement de toxi-
cité parfois létal. Avec administration tous les trois ou quatre jours, la gemcitabine con-
duit à une excellente action antitumorale sur un grand nombre de tumeurs murines.
La gemcitabine a montré une activité vis-à-vis d'un large spectre de tumeurs solides
humaines incluant les tumeurs du côlon, du sein, du poumon, de la vessie, du pancréas.
Une activité synergique a pu être décrite avec d'autres agents antitumoraux comme le
cisplatine ou la doxorubicine.