Page 667 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 28

POISONS DU FUSEAU

GÉNÉRALITÉS

COORDONNATEUR : J. POISSON

Les poisons du fuseau, également désignés sous le terme plus large d'antimitotiques,
sont des composés qui bloquent la mitose cellulaire et conduisent à l'apoptose des
cellules traitées.
Leur action s'exerce essentiellement sur la formation et la fonctionnalité du fuseau
mitotique constitué par l'auto-assemblage d'une protéine particulière, la tubuline, et
l'association de diverses autres protéines au rôle encore imprécis. Mais ils peuvent éga-
lement prendre pour cible un certain nombre de facteurs qui contrôlent la mitose, ainsi
que les gènes correspondants. S'attaquant au cœur de la division cellulaire, ils consti-
tuent un groupe privilégié de substances à potentialité antitumorale, contrairement à
d'autres produits manifestant une cytotoxicité moins spécifique.

1. TUBULINE ET MICROTUBULES
La tubuline, élément constitutif majeur du fuseau mitotique, est un polypeptide de
100 KDa formant un hétérodimère de deux sous-unités a et 13, à structure globulaire,
comportant des séquences homologues d'environ 445 aminoacides chacune, riches en
groupements acides. Un site de fixation de guanosinetriphosphate (GTP) a été localisé
sur chacune des deux sous-unités, ainsi qu'un site pour la fixation de la colchicine et un
site pour celle des taxoides sur la sous-unité B.
La tubuline possède une faculté d'auto-association équilibrée, en se polymérisant
pour donner des microtubules, lesquels peuvent ensuite se dépolymériser en redonnant
de la tubuline. Le phénomène d'assemblage de la tubuline en microtubules requiert un
apport énergétique par la fixation de GTP sur la sous-unité B, en présence de Ca"ou
Mg° et d'une kinase, la cdk1. Lors de la dépolymérisation le GTP est hydrolysé par une
phosphatase en guanosinediphosphate (GDP) qui quitte le site. Le phénomène de poly-
mérisation-dépolymérisation est facile à reproduire au laboratoire et a servi à mettre au
point un test simple, précieux pour la recherche de poisons du fuseau.
Les microtubules formés ont une structure cylindrique d'un diamètre de 185-250 Â avec
un canal central de 150 À et une longueur variable adaptée à leur fonctionnalité. Chaque
microtubule est constitué par un paquet de 13 protofilaments de tubuline polymérisée
alignés côte-à-côte. La formation des microtubules du fuseau est initiée à partir des cen-
trosomes au niveau d'unités particulières les MTOCs (MicroTubule Organizing Centers).