Page 352 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4. LES NORMOLIPÉMIANTS 313

car l'inhibition de l'ACAT hépatique pourrait rendre la bile lithogène. Cependant bien
qu'en présence de ces inhibiteurs davantage de cholestérol libre soit susceptible de
subir l'action de la 7a-hydroxylase, l'incidence néfaste sur la formation de calculs
biliaires n'a pas été confirmée.

17.2. INHIBITEURS DE LA CHOLESTÉROL ESTÉRASE

Tout comme précédemment, les inhibiteurs de cette enzyme, encore appelée choles­
térol ester hydrolase [EC. 3.1.1. 13], agissent sur le taux d'absorption du cholestérol
exogène, à partir de l'intestin grêle. Deux séries de composés ont fait l'objet d'études
biologiques : des benzènesulfonates de cétols et des carbamates phénoliques issus
notamment de l'acide pipéridine-1-carboxylique.

N O’

17.3. INHIBITEURS DE LA HMG-CoA SYNTHÉTASE
Nous abordons avec ces inhibiteurs, les diverses stratégies basées sur le blocage des
nombreuses enzymes (autres que l'HMG-CoA réductase) impliquées dans la biosyn­
thèse du cholestérol. Le premier représentant de ce groupe d'inhibiteurs est un anti­
biotique à structure fJ-lactone, isolé en 1970 par Turner : le 1233A.

CO2H
HOH2C^'
1233A
180
L'intérêt de cette molécule réside dans son inhibition spécifique de la HMG-CoA
synthétase ; elle n'inhibe ni l'acétoacétylthiolase ni l'HMG-CoA réductase.
L'inactivation de l'enzyme impliquerait une attaque nucléophile du site actif de l'en­
zyme, constitué par la cystéine, sur le carbone du carbonyle lactonique. Parmi les
analogues structuraux, le composé 181, qui ne possède plus de groupe hydroxymé-
thyle, se comporte comme un inhibiteur réversible, contrairement au 1233A.